摘要：伦敦国王学院研究团队最新发现颠覆了对"垃圾DNA"的传统认知，为治疗难治性血液癌症开辟了全新路径。研究人员发现，占人类基因组近一半的转座元件在特定癌症中的异常激活可被现有药物PARP抑制剂有效利用，通过完全不同于传统机制的方式杀死癌细胞。这一发表在《血液》杂志

信息来源：https://scitechdaily.com/junk-dna-provides-surprising-new-treatments-for-hard-to-treat-blood-cancers/

伦敦国王学院研究团队最新发现颠覆了对"垃圾DNA"的传统认知，为治疗难治性血液癌症开辟了全新路径。研究人员发现，占人类基因组近一半的转座元件在特定癌症中的异常激活可被现有药物PARP抑制剂有效利用，通过完全不同于传统机制的方式杀死癌细胞。这一发表在《血液》杂志上的研究成果，为骨髓增生异常综合征和慢性淋巴细胞白血病等预后不良的血液恶性肿瘤提供了新的治疗希望。

研究焦点集中在携带ASXL1和EZH2基因突变的血液癌症上。这两种基因通常负责调节其他基因的表达开关，当发生突变时会导致细胞失去正常的生长控制机制。与传统的基因突变不同，这些"失功能"突变导致关键蛋白质完全缺失，使得常规的靶向药物失去作用靶点。苏志伟教授领导的研究团队通过深入分析发现，这种看似无法攻克的治疗难题实际上创造了一个意外的治疗窗口。

从"垃圾"到"宝藏"的认知转变

长期以来，转座元件被科学界视为进化过程中的"分子化石"，因其重复性序列特征和缺乏明确功能而被贴上"垃圾DNA"标签。然而，近年来越来越多的证据表明这些序列在基因调控、免疫应答和疾病发生中发挥重要作用。此次研究进一步证实了转座元件在癌症治疗中的潜在价值。

在正常细胞中，ASXL1和EZH2蛋白作为表观遗传调节因子，负责维持转座元件的沉默状态。这种沉默机制对维护基因组稳定性至关重要，因为活跃的转座元件可能随意在基因组中"跳跃"，造成DNA损伤或基因功能破坏。当这两个关键调节基因发生突变时，转座元件失去正常约束，开始在癌细胞中异常激活。

研究团队通过RNA测序和基因组分析技术，在携带相关突变的癌细胞中观察到转座元件活性的显著增加。这种异常激活并非偶发现象，而是在多个独立的癌症样本中得到一致验证。更重要的是，转座元件的激活程度与癌细胞的恶性程度呈现正相关关系，提示这一现象在癌症进展中可能发挥重要作用。

哈佛医学院表观遗传学研究中心的最新研究也支持了类似观点。该机构的研究人员发现，在多种实体肿瘤中同样存在转座元件异常激活现象，这表明利用转座元件进行癌症治疗可能具有更广泛的应用前景。

PARP抑制剂的新作用机制

伦敦国王学院的研究人员发现了某些血癌的一个令人惊讶的脆弱性，它针对了我们曾经被视为“垃圾”的 DNA 的一部分。图片来源：股票

PARP抑制剂作为一类重要的抗癌药物，其经典作用机制是通过阻断DNA修复酶PARP的活性，使携带BRCA基因突变的癌细胞无法修复DNA双链断裂而死亡。这种"合成致死"策略在卵巢癌、乳腺癌等BRCA突变相关肿瘤中取得了显著疗效。

然而，伦敦国王学院的研究揭示了PARP抑制剂在血液癌症中的全新作用机制。当转座元件在癌细胞中异常激活时，这些"分子跳跃者"在基因组中的移动会产生大量DNA断裂。PARP蛋白在这一过程中发挥关键的DNA保护作用，通过快速识别和修复转座相关的DNA损伤来维持细胞存活。

通过使用奥拉帕尼、卢卡帕尼等PARP抑制剂，研究人员成功阻断了这种保护性修复机制。失去PARP保护的癌细胞面临转座元件移动造成的持续DNA损伤累积，最终因无法承受基因组不稳定性而发生细胞死亡。值得注意的是，正常细胞由于转座元件保持沉默状态，不会受到这种治疗策略的显著影响。

为验证这一新机制的特异性，研究团队进行了关键的对照实验。他们使用逆转录酶抑制剂阻断转座元件的自我复制能力，结果发现PARP抑制剂的抗癌效果完全消失。这一实验结果有力证明了PARP抑制剂在这些血液癌症中的作用确实依赖于转座元件的异常激活，而非传统的DNA修复阻断机制。

临床转化的前景与挑战

这项发现的临床意义不仅体现在为难治性血液癌症提供新的治疗选择，更在于其可能带来的治疗模式变革。目前，骨髓增生异常综合征患者的中位生存期仅为2-3年，慢性淋巴细胞白血病虽然进展相对缓慢，但在复发难治阶段同样面临治疗选择有限的困境。

PARP抑制剂作为已获批准的抗癌药物，具有明确的安全性档案和临床应用经验。这种"老药新用"的策略大大缩短了从基础研究到临床应用的转化时间。研究团队已与多家医疗机构合作，计划启动针对相关血液癌症患者的临床试验，验证这一新治疗策略的有效性和安全性。

然而，临床转化仍面临诸多挑战。首要问题是如何准确识别适用于这种治疗策略的患者群体。虽然ASXL1和EZH2突变是重要的预测指标，但不同患者的转座元件激活程度可能存在显著差异，这需要开发相应的生物标志物检测方法。

此外，长期使用PARP抑制剂可能导致耐药性的产生。癌细胞可能通过重新激活转座元件沉默机制或发展替代性DNA修复途径来逃避治疗。因此，联合治疗策略的探索成为研究的重要方向。

斯坦福大学血液肿瘤研究中心正在进行的研究显示，将PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用可能产生协同效应。转座元件的激活不仅造成DNA损伤，还可能增强癌细胞的免疫原性，为免疫治疗创造更有利的条件。

转座元件研究的未来方向

这项研究的成功为转座元件在癌症治疗中的应用开启了新篇章。越来越多的证据表明，这些曾被忽视的DNA序列在多种生物学过程中发挥重要作用，包括胚胎发育、免疫应答、神经系统功能等。

在肿瘤学领域，研究人员正在探索转座元件在不同癌症类型中的作用模式。初步研究显示，肺癌、结直肠癌等实体肿瘤中同样存在转座元件异常激活现象，这提示基于转座元件的治疗策略可能具有更广泛的应用前景。

同时，转座元件的研究也为癌症的早期诊断和预后评估提供了新思路。通过检测患者样本中转座元件的活性状态，可能为制定个体化治疗方案提供重要参考。

苏志伟教授表示，这项研究不仅为血液癌症患者带来新的治疗希望，更重要的是改变了人们对"垃圾DNA"的认知。随着对基因组功能理解的不断深入，更多被忽视的DNA元件可能成为疾病治疗的新靶点。

来源：人工智能学家