Nat Microbiol | 崔隽/金寿恒团队揭示草酰乙酸调控固有免疫的新通路

摘要：固有免疫是机体抵抗病原感染的第一道防线，其主要依赖模式识别受体（PRR）对外源的病原相关分子（PAMP）的特异性识别，触发I型干扰素（IFN）等信号通路的激活，在体内建立抗病原感染的状态，并有效激活后续的获得性免疫。尽管模式识别受体也可以识别细胞内产生的损伤信

固有免疫是机体抵抗病原感染的第一道防线，其主要依赖模式识别受体（PRR）对外源的病原相关分子（PAMP）的特异性识别，触发I型干扰素（IFN）等信号通路的激活，在体内建立抗病原感染的状态，并有效激活后续的获得性免疫。尽管模式识别受体也可以识别细胞内产生的损伤信号（DAMP），从而激活固有免疫应答，对于细胞内源性代谢物如何维持固有免疫反应以应对感染，以及细胞内代谢物能否通过模式识别受体之外的调控机制维持固有免疫稳态仍不清楚。

2025年9月22日，来自中山大学生命科学学院的崔隽/金寿恒团队在NatureMicrobiology杂志在线发表了题为“Oxaloacetate sensing promotes innate immune antiviral defence against influenza virus infection”的论文，报道了细胞质苹果酸脱氢酶1（MDH1）作为识别代谢中间产物草酰乙酸（OAA）的受体，通过一条新发现的受体-激酶-转录因子通路，促进抗病毒固有免疫信号激活，在保证I型IFN产生和宿主抗流感病毒攻击的免疫应答中发挥关键作用。

为了解抗病毒固有免疫应答中代谢物的精确控制功能，研究人员采用代谢酶抑制剂筛选和代谢组学分析，发现草酰乙酸代谢途径与流感病毒的抗病毒应答相关。补充草酰乙酸可抑制C57BL/6小鼠鼻内感染模型中的甲型流感病毒（IAV）感染。由于补充草酰乙酸对IAV感染的抑制作用不受抑制糖酵解、三羧酸循环或己糖胺生物合成途径以及改变NAD+/NADPH含量和ROS产生的影响，研究人员推测作为代谢中间产物的草酰乙酸，可能作为激活固有免疫反应的信使分子，赋予宿主防御病毒攻击的能力。

研究人员观察到细胞在感染IAV后，通过ATP-柠檬酸合成酶（ACLY）促进草酰乙酸水平上升。在MDH1缺失细胞中，草酰乙酸的抗病毒活性被消除。在此基础上，研究人员发现了一条独立于模式识别受体途径的新信号通路：草酰乙酸作为信使分子，能够被MDH1识别，并促进MDH1的二聚化以招募激酶TAOK1和转录因子ETS2；TAOK1进而磷酸化ETS2，引起ETS2的核转位，激活以TBK1为核心的固有免疫应答。这条由草酰乙酸介导的信号通路对于促进和维持抗病毒固有免疫发挥重要作用。

图1. 草酰乙酸通过MDH1-TAOK1-ETS2通路促进固有免疫应答

由于补充草酰乙酸不会改变宿主静息状态下的免疫系统而引起病理性的免疫反应，其作为宿主细胞的天然代谢中间体可以作为广谱抗病毒感染的一种安全有效的免疫激动剂。在同期出版的Research Briefing中，Nature Microbiology杂志编辑Julie Tai-Schmiedel评价道：“这项研究工作之所以引人注目，是因为它成功将特定代谢物与宿主的抗病毒防御机制联系起来，这是该领域长期关注的问题。这项发现开辟了新的研究方向，其终极目标是为病毒感染提供有效的预防措施和治疗方法。”

中山大学生命科学学院的金寿恒副教授和博士研究生何星为该论文的共同第一作者，崔隽教授为通讯作者。此外，上海交通大学医学院附属上海市第一人民医院疑难疾病精准研究中心王俊教授和广州实验室呼吸疾病全国重点实验室漆楠研究员对本研究的开展给予了大力帮助。

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