Nat Cell Biol | 邓攀等开发基于深度学习的细胞状态流形建模与驱动基因预测框架——CellNavi

摘要：细胞状态在正常发育、疾病进展和治疗响应过程中不断变化，而这些转变通常由少数关键基因（即“驱动基因”）主导。精准识别这些驱动基因，不仅有助于揭示复杂的生理机制和病理变化，还为靶向干预和药物开发提供了重要基础。然而，细胞状态的多样性、基因数量的庞大以及调控网络的复

细胞状态在正常发育、疾病进展和治疗响应过程中不断变化，而这些转变通常由少数关键基因（即“驱动基因”）主导。精准识别这些驱动基因，不仅有助于揭示复杂的生理机制和病理变化，还为靶向干预和药物开发提供了重要基础。然而，细胞状态的多样性、基因数量的庞大以及调控网络的复杂性，使得准确识别驱动基因成为生物学领域的一大挑战。

2025年10月3 日，北京中关村学院资深研究员邓攀（原微软研究院高级研究员）及其同事在Nature Cell Biology发表了题为CellNavi predicts genes directing cellular transitions by learning a gene graph-enhanced cell state manifold的研究论文，提出了一种全新的深度学习框架 CellNavi，用于识别驱动细胞状态转变的关键基因。通过引入基因调控图和细胞流形概念，CellNavi 为复杂生物学问题提供了强大的建模能力。

CellNavi 采用了两阶段建模策略。首先，研究团队通过细胞流形模型（Cell Manifold Model, CMM），利用约 2000 万条来自 Human Cell Atlas 的单细胞转录组数据，构建了一个能够反映细胞本质状态的低维流形。通过自监督的“下采样–重建”任务结合 bottleneck 机制，模型将高维的单细胞转录组数据压缩到一个低维坐标空间，使得该空间能够捕捉细胞的关键特征，并让坐标间的距离反映细胞状态的相似性。为了进一步增强坐标空间的生物学解释性和可靠性，CellNavi 引入了覆盖约 3 万个人类基因的 NicheNet 基因调控图。NicheNet 提供了丰富的先验信息，包括基因调控网络（GRN）和信号通路等。通过图注意力机制（GeneGraph Attention），这些调控信息被融入到细胞流形模型的学习过程中，使得低维空间不仅能够更准确地反映细胞状态的本质特征，还涵盖了基因调控网络的结构信息。低维空间与流形的建立有效压缩了转录组数据，显著增强了跨条件和跨细胞类型的泛化能力，为细胞状态转变的下游分析提供了重要支持。

在构建细胞流形的基础上，CellNavi 进一步训练了驱动基因预测器（Driver Gene Predictor, DGP）。利用大规模 CRISPR 扰动筛选实验数据，模型从未扰动 - 扰动细胞对中学习哪些基因最有可能引发特定的细胞状态转变。对于任意一对细胞状态，DGP 首先通过 CMM 获取其状态坐标，然后输出所有候选基因的驱动概率并生成预测排序。

a) CellNavi 概念图：给定起始和目标细胞状态（转录组形式），CellNavi 在细胞流形上预测驱动该转变的基因。b) CellNavi 工作流程：细胞流形模型（CMM）将细胞映射到流形坐标空间，驱动基因预测器（DGP）根据细胞坐标对候选基因进行排序。

在多个基准任务中，CellNavi 的表现均显著优于现有方法。例如，在 T 细胞 CRISPR 激活筛选数据集上，其 Top-1 准确率达到 62%，Top-5 准确率为 73%。即使在双基因扰动等复杂场景中，CellNavi 依然展现了卓越的预测能力。与基于基因调控网络的 SCENIC+ 等方法相比，CellNavi 的驱动基因预测范围已超越经典的转录因子-靶标基因关系，可以识别由任意基因主导的状态转变。这一能力使其在疾病进展、免疫应答和药物干预等多种背景中的应用潜力更为广泛。

值得注意的是，CellNavi 的预测并非简单依赖于基因表达量的变化。研究团队发现，即使系统排除被扰动基因的表达信息，模型仍能准确识别驱动因子。例如，在神经退行性疾病模型中，CellNavi 成功识别出如 EIF2S1等内质网压力（ER stress）关键因子，尽管这些基因的表达量变化并不显著。这表明，CellNavi 能够捕捉深层次的调控因果关系。

CellNavi 还展现出卓越的跨任务迁移能力。在未使用任何药物数据的情况下，模型仅通过 CRISPR 基因扰动数据的训练，便能准确推断 17 种 HDAC 抑制剂对细胞状态的影响机制。CellNavi 不仅能够区分不同药物的调控路径，还能揭示其下游通路的功能选择性（functional selectivity）：例如，有些药物偏好调控 RNA 加工通路，而另一些则主要影响线粒体功能。这种机制层级上的细粒度差异常常难以通过传统转录组分析方法捕捉。

除此之外，CellNavi 在跨细胞类型的泛化任务中也展现出了良好的表现。这意味着， CellNavi能够适应真实世界中异质背景下的细胞状态建模任务，进一步拓展了其实用性。