摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，老年患者占比超60%，且治疗响应差、预后不佳，究其原因是蛋白质组的动态变化影响着疾病发生与治疗响应。但当前AML的分类更多基于基因组、转录组层面，此前虽有报道提供了基于蛋白组和磷酸化修饰组的急性髓系白血病分子图谱，但其样本数量有限，且未能反应其与衰老之间的联系。因此，亟需在大队列基础上，拆解AML在蛋白质层面的衰老相关调控网络。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液学研究所陈赛娟、沈杨、印彤等团队在国际血液学顶级期刊Blood（IF=23.1）上发表了题为“Proteomic subtypes enrich current acute myeloid leukemia nomenclature and reflect intrinsic pathogenesis alongside aging”的重要研究成果。该研究通过蛋白质组和磷酸化修饰组等多组学技术，建立8个AML蛋白组亚型、鉴定衰老相关模式并构建评分体系，为AML机制解析、预后分层与精准治疗提供新范式。

本研究整合了374例新诊断AML患者的蛋白质组、磷酸化修饰组、基因组、转录组及药物筛选数据，系统构建了8个具有明确分子与临床特征的蛋白质组亚型，并首次在蛋白层面建立了具有独立预后价值的造血衰老评分（HAS），揭示了巨核细胞/血小板相关蛋白网络在AML衰老过程中的核心作用，为老年AML的精准分型与治疗策略提供了新视角。

1、多组学队列揭示AML分子景观

研究者首先对374例AML患者的骨髓单核细胞进行了蛋白质组和磷酸化修饰组检测，并结合基因组、转录组数据构建了多组学资源库。UMAP结果显示，蛋白组数据可将WHO定义的核心亚型（如 PML::RARA、CBFB::MYH11）清晰聚类。而磷酸化修饰组未呈现明确亚型关联，提示二者分别反映AML不同分子调控层面。

此外，基因集变异分析（GSVA）显示蛋白质组能复现各亚型已知生物学特征，激酶底物富集分析（KSEA）则证实NPM1突变亚型中PRKCD磷酸化升高（与既往报道一致），充分验证了多组学数据的可靠性。

2、蛋白质组亚型完善AML分类框架

为了解析AML蛋白质组特征，研究团队对蛋白质组中差异最显著的2000个蛋白进行无监督聚类，最终确定8个稳定的蛋白质组亚型（S1-S8）。其中S1、S4、S8分别富集CEBPA突变、PML::RARA和CBFB::MYH11融合基因，预后较好；而S3（AML-MR）、S5（NPM1突变）及S2/S7（混合型）则多见于高龄患者，预后较差。该分类不仅与WHO等标准吻合，还在S6亚型中识别出具有更高FLT3-ITD突变率和早期死亡风险的PML::RARA患者亚群，体现了蛋白质组在细化风险分层中的价值。

进一步通过加权相关网络分析识别出一个与S2/S3/S7高风险亚型关联的功能模块ME22，该模块与老年患者、高血小板计数及不良预后显著相关，且富集MK/PLT相关蛋白（如PF4、FGA）与免疫炎症通路，证实ME22模块是AML不良预后与衰老关联的核心功能单元。

3、AML衰老相关蛋白与磷酸化位点特征解析

研究发现随年龄增长，947个蛋白表达上升，主要涉及免疫炎症、血小板活化等通路；2725个蛋白下降，多与基础代谢和DNA修复相关。聚类分析进一步显示，血小板活化与免疫应答相关蛋白随年龄增长持续上调。在磷酸化分析中，1054个磷酸化位点与年龄呈正相关，其对应的激酶（如CDK、MAPK、PKC家族）活性随年龄升高；聚类显示多个CDK、MAPK底物的磷酸化位点簇在60岁以上患者中显著积累，提示磷酸化修饰可能参与调控AML衰老相关表型。图4 衰老相关的蛋白质丰度变化。

4、造血衰老评分（HAS）的构建与临床转化价值

基于上述衰老相关分子特征，研究者筛选出19个与衰老和预后相关的造血标志蛋白，构建了“造血衰老评分（HAS）”。验证显示高分患者多见于S2/S3/S7亚型，伴有更高比例的AML-MR、NPM1突变和克隆性造血相关突变，且与炎症反应、干细胞分化等衰老标志通路显著相关。

多因素Cox回归证实HAS是独立于年龄、ELN分层的预后因素。体外药物筛选发现，高HAS患者对组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他、CDK抑制剂敏感，且高三尖杉酯碱联合维奈托克与阿扎胞苷显示出协同作用，为高HAS老年患者提供了潜在治疗方案。

综上所述，本研究通过大规模蛋白质组与磷酸化修饰组学分析，建立了AML的蛋白质分型体系，揭示了衰老过程中巨核/血小板通路的激活机制，并构建了具有临床转化潜力的HAS评分。该研究不仅深化了对AML异质性与衰老关联的理解，也为老年AML的精准治疗提供了新策略。

本研究核心突破是将蛋白质组学从“分子描述”推向“临床实用工具”：依托高深度蛋白质组学技术，既精准定义AML蛋白组亚型，更锁定“巨核细胞/ 血小板信号-衰老-不良预后”核心关联轴，据此构建HAS实现临床可操作的预后分层。这种“技术赋能发现，发现指导临床”路径凸显其在血液肿瘤研究的独特价值，且较基因组/转录组，更直接反映细胞功能、疾病表型及治疗响应。

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来源：景杰生物