STTT丨中国医学科学院鲁帅尧/王佑春/孙强明研究设计CHIKV mRNA疫苗

摘要：2025年3月28日，中国医学科学院鲁帅尧、王佑春、孙强明共同通讯在Signal Transduction and Tatgeted Therapy上在线发表题为“CHIKV mRNA vaccines encoding conserved structura

2025年3月28日，中国医学科学院鲁帅尧、王佑春、孙强明共同通讯在Signal Transduction and Tatgeted Therapy上在线发表题为“CHIKV mRNA vaccines encoding conserved structural/envelope proteins confer broad cross-lineage protection against infection”的研究论文。研究基于来自四个谱系的769种病毒株的保守序列设计了含有全长结构蛋白或部分结构蛋白（包膜蛋白）的CHIKV mRNA疫苗。

该疫苗在BALB/c小鼠中诱导了强烈的细胞和体液免疫反应，并提供了强大的保护。使用两种疫苗中的任何一种对BALB/c小鼠进行免疫，诱导了针对来自四个不同谱系的假病毒的高水平中和抗体，突出了它们具有广泛跨谱系保护功效的潜力。免疫球蛋白库分析揭示了两个重要的BCRV-J基因组合，IgHV1-4-IgHJ3和IgHV1-4-IgHJ2，谱系特异性免疫分析显示含有V19和V20的TCR显著上调。BCR和TCR免疫多样性可能是疫苗对CHIKV提供广谱保护的潜在原因。在A129小鼠中，它引发了较低水平的中和抗体，但阻止了小鼠死亡并清除了慢性感染。在恒河猴模型中，两种疫苗都引发了一定程度的体液和细胞免疫反应，并保护恒河猴免受CHIKV攻击。总之，小鼠和恒河猴模型的结果表明，该疫苗可能是临床用于CHIKV的候选疫苗。

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种由伊蚊传播的全球分布的致关节炎甲病毒，每2-50年引起一次散发性疫情，尤其是在热带地区。2023年，CHIKV在美洲重新出现，造成35万人感染并蔓延到新的国家。4CHIKV的大流行潜力早已得到认可，因此流行病防范创新联盟（CEPI）将其列为疫苗开发的优先事项。2018年，CHIKV被列入世界卫生组织疫苗研发的优先病原体清单。随着旅行和贸易的全球化、全球气候的变化以及白纹伊蚊栖息地范围的扩大，CHIKV大流行的趋势越来越明显。CHIKV具有广泛的组织嗜性，CHIKV在体内复制的关键细胞可能是成纤维细胞。感染后，个体会出现严重的病毒血症，随后是各种组织的全身感染，导致典型症状。这种疾病可以持续数月显著影响生活质量。基孔肯雅热（CHIKVF）以前被认为是一种自限性疾病，但随着CHIKV的传播，已报告越来越多的严重非典型症状。CHIKV分化为四个谱系，包括西非谱系、东/中/南非（ECSA）谱系和亚洲谱系，印度洋谱系（IOL）的出现导致CHIKV逐渐扩散，最初局限于热带地区，由埃及伊蚊传播到白纹伊蚊栖息的温带地区。

与其他甲病毒一样，CHIKV是一种单链正义RNA病毒，基因组为11.8kb，包括两个编码结构多蛋白C-E3-E2-6k-E1和非结构蛋白nsp1、nsp2、nsp3和nsp4的ORF。E2蛋白与E1蛋白形成复合物，三个E2-E1复合物形成三聚体包膜蛋白。E2和E1是主要的抗原表位，E2和E1的某些残基参与受体结合，E1与膜融合相关，而E3充当伴侣蛋白。研究表明，不同谱系之间康复个体对抗病毒的抗血清的中和和结合特性存在差异。但总体而言，抗血清具有良好的保护功效。在Alphavirus属中，E1蛋白的融合区高度保守，E2蛋白的主要中和表位显示出高度同源性，导致中和抗体的交叉保护能力。目前尚无治疗CHIKV的特异性药物，主要是对症治疗无任何预防作用。目前可供使用的疫苗很少，只有一种减毒活疫苗获得了FDA的批准。然而，减毒活疫苗被认为存在安全问题，会导致不良事件，并且病毒复制可能导致通过伊蚊传播。VLA1553最近已获得FDA的批准，并显示出令人鼓舞的免疫原性和保护功效，但它与小鼠的爪肿胀和免疫功能正常的小鼠、非人灵长类动物和人类的全身性病毒复制有关。此外，在最近的一项III期临床试验中，57.1%的患者在三个不同疫苗批次中经历了全身不良事件，迫切需要一种具有高疗效、安全性和生产能力的疫苗来应对CHIKV的威胁。mRNA疫苗在严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）大流行期间表现出显著优势，并已成为有前途的下一代疫苗平台。它们具有翻译后修饰的全部功能，并利用宿主细胞作为工厂，允许抗原蛋白的准确表达、折叠和分泌以模拟病毒。mRNA疫苗的开发周期短，可诱导快速免疫反应，因此在应对紧急情况方面表现出相当大的潜力。

目前正在研究用于临床试验的CHIKV候选疫苗包括减毒活疫苗、病毒样颗粒（VLP）疫苗、病毒载体疫苗和mRNA疫苗。mRNA-1388是第一种靶向CHIKV的mRNA疫苗。I期临床试验表明，它在非流行地区的健康个体中引发了高水平的持续性中和抗体，也强调了mRNA疫苗的安全性。然而，它的设计是基于单一菌株的。一项利用mRNA疫苗的临床前研究采用E2-E1可溶区作为抗原，结果表明，与亚单位疫苗相比，mRNA疫苗可以诱导更强大的细胞免疫反应。另一项研究表明，与未修饰的mRNA疫苗相比，修饰的mRNA疫苗表现出更高的免疫原性。尽管CHIKV的主要抗原表位被认为是保守的，CHIKV可能表现出很高的突变倾向，并且来自不同谱系病毒感染的康复个体的血清反应性存在相当大的差异。