摘要：11月17日，康方生物官微宣布自主研发的协同靶向Aβ和血脑屏障（BBB）高表达受体的双抗AK152获得CDE批准，开展用于治疗阿尔茨海默症（AD）的临床试验，同时AK152是国内首个治疗AD进入临床阶段的双抗药物。

11月17日，康方生物官微宣布自主研发的协同靶向Aβ和血脑屏障（BBB）高表达受体的双抗AK152获得CDE批准，开展用于治疗阿尔茨海默症（AD）的临床试验，同时AK152是国内首个治疗AD进入临床阶段的双抗药物。

虽然目前没有AK152更多详细的信息，但是康方生物高亮了关于AK152的两个核心亮点，一是该药的Aβ端不仅能结合Aβ斑块，还能够高选择性结合更具神经毒性的可溶性Aβ多聚体；二是该药可利用BBB高表达受体介导的胞吞-胞转运机制，显著提高AK152的入脑率。

康方生物过去以肿瘤领域双抗药物的前瞻性备受瞩目，如今AK152进入临床，也代表公司进军更具差异化和庞大市场潜力的CNS领域。更重要的是，借助AK152我们能够看到康方生物作为国内Biotech一哥是如何思考、如何破局现有AD药物的难题。

01 精准痛点：入脑效率

对于CNS药物而言，发挥作用的第一步是确保药物能通过血脑屏障（BBB），而分子量更大的抗体药物更是如此。

血脑屏障主要的功能有两个：一是通过清除代谢物和毒素来维持大脑稳态，二是提供物理屏障，防止有害分子从外周进入大脑并调节免疫运输，当然这阻碍了大部分治疗药物进入大脑内部，大量CNS治疗药物由于无法穿过BBB并在脑内达到有效治疗浓度。

药物穿透BBB常见有4种方式，包括被动扩散（效率低）、通过细胞间隙入脑（较小分子量才能实现）、脑内皮细胞表达的转运蛋白介导的摄取和受体蛋白介导的转运。

当前，已经获批的Aβ单抗存在BBB穿透率低的问题，以卫材/渤健的Lecanemab为例，其脑内暴露主要依赖于被动扩散和浓度梯度驱动，数据表明其BBB穿透率约为0.1-0.3%，这也是为什么Lecanemab需要高剂量、高频次进行给药（推荐剂量为10mg/kg，每2周静脉注输给药1次）。

为了解决药物穿透效率低的问题，更多迭代药物将递送策略聚焦到利用“载体介导的胞吞作用 (CMT)” 和“受体介导的胞吞作用 (RMT) ”机制实现药物高效递送，其中RMT已成为研究最广泛的过程。

利用RMT成药是一种高效的“特洛伊木马策略”，BBB内皮细胞表面富含多种受体，包括：转铁蛋白（TfR）、胰岛素及IGF受体、 LDLR家族蛋白、溶质载体转运蛋白（CD98、SLC2A1）等。这些受体能够精准识别并结合血液中相应的配体，为大脑摄取和输送所需的营养物质。药物开发者通过将治疗药物与相关配体结合并修饰，“伪装”成大脑所需营养，利用RMT主动、高效地穿过BBB，这种技术能够提升入脑效率，降低全身给药剂量和副作用。

目前，全球已经有一些玩家利用RMT策略取得初步成效。

罗氏的Trontinemab利用“脑穿梭技术”，即将Aβ抗体与转铁蛋白受体相结合的蛋白域融合，已经在轻中度AD患者的1b/2a期临床取得了不错的数据，在第12周时接受两种较高剂量（1.8 mg/kg与3.6 mg/kg）治疗的患者大脑淀粉样蛋白水平迅速且显著地降低，且在28周时大部分接受高剂量抗体治疗患者的大脑淀粉样蛋白斑块几乎全部清除。

能够看到，Trontinemab最高剂量给到3.6 mg/kg（远低于已获批Aβ单抗的10mg/kg），并且给药频次有所下降（诱导期Q4W，维持期Q12W），并且即便最高剂量组患者安全耐受性良好。

另外，Denali Therapeutics也开发了一种利用转铁蛋白受体（TfR）的抗体转运载体——ATVcisLALA，临床前数据显示其独特的递送技术能够有效消除传统Aβ抗体治疗带来的ARIA样病变和血管炎症反应。除了靶向Aβ药物递送外，他们还TfR递送将靶向靶向Tau的反义核苷酸ASO递送到大脑中。

康方生物的AK152是否会像Trontinemab一样“2+1"暂未可知，但Trontinemab已经在过往的人体临床中展现了这种“脑穿梭”策略的极大潜力，以康方生物在双抗的深厚积累，在配体选择、结构或者设计上能否给出独特差异化，我们拭目以待。

02 非不可溶斑块，AD进展“真凶”另有其人？

众所周知AD的机制异常复杂，到目前为止尚未有公认的核心病理机制学说。

过去大的不可溶的Aβ斑块被业界认为是导致患者认知功能障碍的主要原因，但越来越多研究发现：Aβ斑块形成之前的中间产物——可溶性的Aβ多聚体（包括寡聚体和原纤维）具有更强的神经毒性，能够更直接地损害突触功能，干扰神经元之间的信号传递，进而导致神经元的退行性变，相比单体Aβ或大分子纤维化斑块有更强的“破坏力”。

从曾获批上市的两款Aβ单抗Aducanumab（退市）和Lecanemab的靶点结合偏好和疗效结果对比来看，其实对于可溶性的Aβ多聚体观点有十足的支撑力。

1）靶点结合偏好：Lecanemab优先结合Aβ可溶性原纤维和寡聚体，其结合可溶性原纤维、不溶性原纤维的亲和力分别是Aducanumab的100倍和25倍，但Aβ单体的结合亲和力较低；Aducanumab则不同，其优先结合不可溶性的纤维状聚集体和斑块，也能结合可溶性寡聚体（但亲和力较低）；

2）疗效和安全性：从两款药物三期肩对肩比较，Lecanemab和Aducanumab延缓AD患者认知下降减缓速度分别为27%和22%，而Aducanumab由于一项三期达到终点，另一项类似研究未达终点备受质疑。安全性层面看，Aducanumab引发的ARIA-E比例更高（26%-36%），而Lecanemab只有12.6%。

有市场观点推测，Lecanemab和Aducanumab的疗效安全性差异正是两款药物结合偏好的直观展示，Lecanemab精准排雷神经毒性更强的可溶性的Aβ多聚体，体现更优的安全性和疗效，而Aducanumab则是力大砖飞清扫已形成的板块，导致严重副作用更高。

再从另一款Aβ药物Donanemab来看，其优先特异性结合N3pG亚型的Aβ不可溶斑块，也能够间接中和可溶性Aβ聚体；疗效安全性层面，相比安慰剂Donanemab使轻中度AD患者进展速度减慢了35.1%，但Donanemab三期试验中有三位患者因严重的ARIA死亡（Lecanemab三期研究中未有患者死亡），且24%接受治疗患者出现ARIA-E。

对比下来，礼来的Donanemab拥有潜在最好的延缓患者进程数据，但同样针对不可溶性斑块过于强力的“清扫策略”，导致ARIA类副作用更高；而Lecanemab更精准机动的中和策略，在保持了不错疗效的同时，安全性在三款药物中显得较为突出。

从康方生物对AK152的描述中，能够初步看到其认可Lecanemab的类似路线甚至有可能是Plus的版本，既能高选择结合更具神经毒性的可溶性Aβ多聚体，又能结合Aβ斑块，看未来人体临床数据能否取得强效疗效与优异安全性的平衡。