BRAF V600E突变结直肠癌新药临床试验：妥拉美替尼联合维莫非尼

摘要：妥拉美替尼（商品名：科露平，代号：HL-085）是选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制剂，通过抑制MEK1/2激酶的活性发挥抗肿瘤作用。值得一提的是，2024年3月，妥拉美替尼国内获批上市，用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的

妥拉美替尼（商品名：科露平，代号：HL-085）是选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制剂，通过抑制MEK1/2激酶的活性发挥抗肿瘤作用。值得一提的是，2024年3月，妥拉美替尼国内获批上市，用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。

维莫非尼是一种口服BRAF丝氨酸苏氨酸激酶激活酶抑制剂，选择性抑制致癌性BRAF激酶。维莫非尼在众多BRAF表达阳性的转移性黑色素瘤中均显示高抗癌疗效。此前，已在多个国家获得上市批准，用于治疗BRAF V600突变阳性的不能切除或转移性黑色素瘤。

2024年12月4日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，科州制药的妥拉美替尼拟被纳入突破性治疗，联合维莫非尼用于治疗既往接受过系统性治疗的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。

温馨提示：以下数据仅供参考，与本临床试验招募无关！

2024年6月，《Experimental Hematology & Oncology》期刊发表了妥拉美替尼联合维莫非尼在携带BRAF V600突变的晚期实体瘤患者中初步疗效。研究结果显示：在24例既往接受过抗肿瘤治疗的结直肠癌患者中，客观缓解率（ORR）为25.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。此外，患者的整体耐受良好，治疗的毒副作用在可控范围内。

研究药物：妥拉美替尼联合维莫非尼（III期）

登记号：CTR20232218

试验类型：对照试验（VS 研究者选择治疗）

适应症：BRAF V600E突变转移性结直肠癌（二线及以上）

申办方：上海科州药物研发有限公司/天津滨江药物研发有限公司

用药周期

HL-085胶囊的规格：3mg、6mg；用法用量：口服给药，每次12mg,BID给药；用药时程：每21天为一个治疗周期。

维莫非尼片的规格：240mg；用法用量：口服给药，每次720mg，BID给药；用药时程：每21天为一个治疗周期。

对照药如下：奥沙利铂的用法用量：85mg/m2静脉输注2-6小时；用药时程：推荐每2周为一周期的治疗方案。

亚叶酸钙注射液的用法用量：400mg/m2静脉输注2小时；用药时程：推荐每2周为一周期的治疗方案。

5-氟尿嘧啶注射液的用法用量：400mg/m2，静脉推注，第1天；然后总量2400mg/m2，输注46-48小时；用药时程：推荐每2周为一周期的治疗方案。

伊立替康注射液的用法用量180mg/m2，静脉输注30-90分钟；用药时程：推荐每2周为一周期的治疗方案。

西妥昔单抗注射液的用法用量：首次剂量500mg/m2，静脉输注，第一次注射超过2小时；用药时程：推荐每2周为一周期的治疗方案。

贝伐珠单抗的用法用量：5mg/kg，静脉输注；用药时程：推荐每2周为一周期的治疗方案。

入选标准

1、受试者自愿签署知情同意书。

2、年龄在18至70周岁（含）的男性或女性患者。

3、组织学或细胞学确诊的转移性IV期CRC患者。

4、基线时可以提供当地或中心试验室检测报告证明肿瘤组织具有BRAF V600E突变（允许检测报告仅显示BRAF V600突变的患者先入组，再进行BRAF V600E突变的中心实验室确认）。

5、基线时可以提供足够量的、有代表性的肿瘤组织样本或切片（原发、转移、存档的或新获取的组织）供中心实验室进行BRAF V600E突变的检测确认（注：如果中心实验室最终未能确认BRAF V600E突变，受试者将由研究者完成风险获益评估后决定是否继续保留在研究中，但是申办方和研究者可以决定是否新增入组一名患者进行替代）。

6、既往针对复发/转移性肿瘤进行过至少1个线数的系统性治疗并发生疾病进展（注：①不包括术后辅助治疗，但辅助治疗期间或治疗结束后6个月内肿瘤复发所接受的治疗可视作针对转移性肿瘤的一线治疗；②维持治疗不作为单独的一种治疗方案）。

7、根据RECIST v1.1至少有一个可作为靶病灶评估的病灶。

8、ECOG体力状况评分为0-1分。

9、预期生存期大于3个月。

10、能够进行口服用药。

11、受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。

12、有生育能力的女性受试者首次给药前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性，除非已绝经至少1年，或绝育手术至少6周；另外，受试者需保证在试验期间至研究药物给药后至少6个月内采取充分的避孕措施。

排除标准

1、既往曾接受过特异性MEK抑制剂和BRAF抑制剂治疗。

2、已知有影响对照药物使用的禁忌症（依照最新的药物说明书）。

3、有症状的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫受试者，以下情况除外：无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇或抗癫痫药物治疗，影像学检查证实病灶稳定≥4周；对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选。

4、治疗开始前12个月内有需要医疗干预（免疫调节剂或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史。

5、已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史。

6、活动性消化道出血需要治疗者。

7、既往或筛选时有视网膜疾病，例如：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞、视网膜血管炎、糖尿病性视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜毛细血管扩张症（Costs病）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等；筛选时有RVO的危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压，高粘度或高凝综合征病史）；RPED等视网膜疾病。

8、间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者。

9、难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的胃和小肠切除。

10、未得到控制的伴随疾病，包括但不限于严重糖尿病（空腹血糖> 250mg/dl或13.9mmol/L）、或其他需要全身治疗的严重疾病。

11、首次给药前2周内，存在无法控制的活动性感染性疾病。

12、不可纠正的电解质异常（通过血液生化检测的低钾血症，低镁血症、低钙血症）。

13、既往或目前存在CK升高相关的神经肌肉类疾病（例如炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、横纹肌溶解综合征）。

14、开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件的通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）中规定的3级出血症状。

15、研究治疗首次用药前至少14天内接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤。

研究中心

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