摘要：日本冲绳科学技术研究所的科学家在11月8日发表于《神经科学杂志》的研究中发现,阿尔茨海默病和帕金森病尽管由不同蛋白质引发,却通过相同的细胞机制破坏神经元功能。这项突破性发现揭示了tau蛋白和α-突触核蛋白如何导致微管异常增殖,进而捕获关键运输蛋白动力蛋白,最终

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日本冲绳科学技术研究所的科学家在11月8日发表于《神经科学杂志》的研究中发现,阿尔茨海默病和帕金森病尽管由不同蛋白质引发,却通过相同的细胞机制破坏神经元功能。这项突破性发现揭示了tau蛋白和α-突触核蛋白如何导致微管异常增殖,进而捕获关键运输蛋白动力蛋白,最终瘫痪突触囊泡的回收系统。这一共同通路的确认不仅重新定义了两种疾病的病理联系,也为开发通用治疗策略提供了三个明确靶点。

研究团队由突触生物学部门的Dimitar Dimitrov领导,采用了模拟疾病进程的创新实验方法。他们在实验室培养来自小鼠和人类的神经元,然后向这些细胞添加预先形成的原纤维——即tau蛋白和α-突触核蛋白错误折叠形式的聚集体。这些原纤维如同"种子"般触发连锁反应,诱使神经元自身的正常蛋白质开始错误折叠和聚集,精确复制了神经退行性疾病在患者大脑中的早期病理过程。

两周的观察期后,研究人员通过高分辨率显微成像和生物化学分析,系统追踪了蛋白质聚集的位置、细胞结构的变化以及功能障碍的表现。结果显示,无论是tau蛋白还是α-突触核蛋白,都优先在突触——神经元之间的通信节点——积累。更重要的是,两种不同的致病蛋白引发了几乎相同的细胞病理学改变。

从蛋白质聚集到突触功能瘫痪的级联反应

研究人员发现了两种常见神经退行性疾病背后的共同机制Depositphotos original 使用 Firefly 扩展

研究揭示的核心机制涉及微管系统的失调。微管是神经元内部的蛋白质纤维骨架,承担着维持细胞形态和物质运输的关键功能。在健康神经元中,微管的组装和分解处于动态平衡,但当致病蛋白质聚集时,这种平衡被打破,导致微管数量异常增加。

令人意外的是,微管过度增殖并非由基因表达上调引起。研究人员检测了微管蛋白的基因活性,发现并无显著变化。这表明问题出在蛋白质降解环节——细胞失去了清除老化和错误折叠微管蛋白的能力,导致这些蛋白质持续累积并形成过多的微管结构。

这种微管过度增殖产生了连锁破坏效应。动力蛋白是一种分子马达,负责沿着微管将货物从细胞膜运输回细胞体,在突触囊泡回收中扮演不可替代的角色。当微管数量异常增加时,大量动力蛋白被困在这些多余的微管上,无法执行正常的运输任务。可以将其比喻为高速公路突然增加了许多车道,但交通工具数量不变,导致原有路线上车辆密度下降,运输效率急剧降低。

突触囊泡回收系统的障碍直接影响神经元通信。神经元通过释放储存在囊泡中的神经递质来传递信号,这些囊泡在完成任务后必须被回收、重新填充并准备下次使用。动力蛋白的短缺使得空囊泡滞留在突触膜上,无法及时返回再利用。实验中的成像数据清楚显示,在tau蛋白或α-突触核蛋白积累后,囊泡内吞作用——即回收过程——显著减慢。这种功能障碍逐渐积累,最终导致突触传递效率下降,神经环路功能紊乱。

Dimitrov在阐述研究意义时指出,突触作为大脑的通信枢纽,参与控制各种不同功能的神经元回路。当致病蛋白质在与记忆相关的海马回路的突触中积累时,患者会表现出认知障碍;而当积累发生在控制运动的基底神经节回路时,则出现帕金森病的运动症状。这一共同机制解释了为什么结构相似的细胞病理学可以产生临床表现截然不同的疾病。

自噬功能障碍的关键角色

研究还揭示了自噬系统在疾病进程中的关键作用。自噬是细胞的废物处理机制,负责降解受损的蛋白质和细胞器,维持细胞内环境的健康。研究人员发现,在致病蛋白质聚集的神经元中,p62蛋白大量积累——这是自噬功能受损的典型标志。p62正常情况下会标记需要降解的物质并将其送入自噬体,当自噬通路受阻时,p62本身也会累积。

为了验证自噬障碍在疾病机制中的作用,研究团队使用药理学方法刺激自噬活性。结果显示,增强自噬能够显著改善由致病蛋白质引起的多种异常,包括减少蛋白质聚集、降低微管过度增殖程度,并部分恢复囊泡回收功能。这一发现不仅证实了自噬功能障碍是病理过程的核心环节,也提示增强自噬可能成为有效的治疗策略。

自噬系统与微管系统的相互作用构成了一个复杂的反馈回路。微管既是自噬体运动的轨道,也是自噬降解的对象。当致病蛋白质干扰自噬功能时,老化的微管无法被及时清除,导致微管累积;而微管过度增殖又进一步阻碍自噬体的运输,加剧自噬功能障碍。这种恶性循环可能解释了神经退行性疾病的进行性加重特征。

这项研究的方法学价值同样值得关注。通过使用预先形成的原纤维诱导蛋白质错误折叠,研究人员能够在培养的神经元中快速重现疾病的关键病理特征,而无需等待漫长的自然发病过程。这种体外模型系统为研究疾病机制和筛选潜在药物提供了强大工具。同时采用小鼠和人类神经元进行平行实验,增强了发现的可靠性和临床相关性。

从基础发现到治疗应用的路径

该研究的资深作者、OIST名誉教授Tomoyuki Takahashi总结了三个潜在的治疗干预点。首先是防止致病蛋白质的初始聚集和扩散,这包括阻断朊病毒样传播机制或增强细胞清除错误折叠蛋白质的能力。目前已有多种针对tau蛋白和α-突触核蛋白的抗体疗法在临床试验中,试图中和细胞外的致病蛋白质。

第二个靶点是微管系统本身。如果能够找到方法选择性地减少病理性微管过度增殖,而不影响正常微管功能,就可能阻断从蛋白质聚集到突触功能障碍的传递链条。这需要深入理解哪些信号通路控制着病理条件下的微管动态,以及如何调控这些通路而不干扰正常神经元功能。

第三个策略是破坏微管与动力蛋白的异常结合。研究显示,过量微管捕获了动力蛋白,如果能够释放这些被困的动力蛋白,使其重新执行囊泡回收任务,就可能恢复突触功能。这可能通过调节微管结合蛋白或修饰动力蛋白与微管的亲和力来实现。

增强自噬功能作为第四个潜在途径同样值得关注。雷帕霉素等自噬激活剂已在动物模型中显示出对多种神经退行性疾病的保护效应。理解如何在不引起过度自噬的情况下精确调节这一过程,对于开发安全有效的治疗方法至关重要。

这项研究的更广泛意义在于揭示了看似不同的神经退行性疾病可能共享核心病理机制。除了阿尔茨海默病和帕金森病,其他涉及蛋白质错误折叠的疾病,如额颞叶痴呆、路易体痴呆和多系统萎缩,可能也部分通过相似的途径损害神经元功能。如果这一假设得到验证,针对共同机制开发的治疗方法可能对多种疾病有效,大幅提高药物研发的效率和成功率。

从公共卫生角度看,这项发现的意义尤为重大。全球约有5500万人患有痴呆症,其中阿尔茨海默病占60-70%,而帕金森病影响着超过1000万人。随着人口老龄化加剧,这些疾病的患病率持续上升,给医疗系统和社会带来沉重负担。尽管过去数十年投入了巨额研发资金,但这两种疾病的治疗选择仍然极其有限,现有药物主要缓解症状而非改变病程。

找到共同的治疗靶点可能打破目前的僵局。如果能够开发出同时适用于多种神经退行性疾病的疾病修饰疗法,不仅能为更多患者带来希望,也将推动整个神经科学领域对疾病本质的认识。这需要基础研究、药物开发和临床试验的紧密结合,以及跨学科团队的协作努力。

当然,从实验室发现到临床应用仍有漫长的道路。体外培养神经元虽然提供了可控的研究环境,但无法完全复制人类大脑的复杂性,包括不同脑区的相互作用、血脑屏障的影响以及长期的病理进程。后续研究需要在动物模型和最终在人类患者中验证这些发现,评估潜在干预措施的有效性和安全性。

来源：人工智能学家