摘要：提到线粒体功能抑制剂，人们通常想到的是副作用——比如上世纪30年代的减肥药物DNP，虽能提高代谢率，却因严重毒性被弃用。但最新研究颠覆认知：口服线粒体转录抑制剂（IMT，如LDC4857）竟能悖论性逆转高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肥胖和肝脂肪变性，还能改善糖代

提到线粒体功能抑制剂，人们通常想到的是副作用——比如上世纪30年代的减肥药物DNP，虽能提高代谢率，却因严重毒性被弃用。但最新研究颠覆认知：口服线粒体转录抑制剂（IMT，如LDC4857）竟能悖论性逆转高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肥胖和肝脂肪变性，还能改善糖代谢。这一发现为肥胖及代谢相关脂肪性肝病（MASLD）治疗提供了全新思路。

发表于《Nature Metabolism》（2024, 6:1024-1035）的这项研究，首次证实：IMT通过重编程肝脏线粒体代谢，在降低氧化磷酸化（OXPHOS）能力的同时，选择性保留甚至增强脂肪酸氧化，最终实现体重 normalization、肝脂肪消退和血糖改善。更关键的是，IMT在肝脏中富集，对其他器官影响小，安全性优于传统线粒体干预手段。本研究中使用EchoMRI100设备，对小鼠身体成分的精准检测（设备的技术支持与服务由汇佳生物提供）。

研究设计：多维度验证IMT的代谢保护作用

为明确IMT的效果及机制，研究团队采用“小鼠模型+分子机制+代谢表型”的三层设计，逻辑严谨且贴近临床场景：

1. 实验模型与分组

- 小鼠模型（核心）：

- 雄性C57BL/6N小鼠，4周龄起分为两组：普通饮食（CD，4%脂肪）或高脂饮食（HFD，60%脂肪）喂养8周，建立肥胖/肝脂肪变性模型；

- 随后两组再细分：每日口服IMT（30mg/kg，混悬于0.5%羟丙甲纤维素）或溶剂，持续4周，期间维持原饮食；

- 对照组：CD+溶剂、HFD+溶剂，共4组，总样本量260只，确保统计效力。

- 细胞与分子实验：

- 原代肝细胞分离：从小鼠肝脏提取线粒体，检测呼吸功能、OXPHOS复合物活性；

- 蛋白质组/代谢组分析：量化肝脏线粒体蛋白（如OXPHOS亚基、脂肪酸氧化酶）、组织代谢物（甘油三酯、核苷酸、辅酶Q）；

- 胰岛功能验证：分离胰腺胰岛，检测葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），排除IMT对胰岛的直接影响。

2. 核心检测指标

- 表型指标：

- 体重与体成分：EchoMRI检测脂肪/瘦肉量，H&E染色观察附睾白色脂肪（eWAT）和肝脏形态；

- 肝功能：血清ALT、AST（肝损伤标志物）、白蛋白（肝功能指标）；

- 肝脂质：肝脏甘油三酯（TG）、二酰甘油（DG）定量，油红O染色评估脂肪堆积。

- 代谢指标：

- 全身代谢：CLAMS系统检测食物摄入、氧气消耗（VO₂）、呼吸交换率（RER，反映底物偏好）、能量消耗；

- 糖代谢：空腹血糖、胰岛素水平，腹腔葡萄糖耐量试验（ipGTT）评估葡萄糖耐受性；

- 粪便分析：Folch法测粪便脂质，弹式量热法测粪便能量，排除营养吸收障碍。

- 分子指标：

- 线粒体转录：RT-qPCR检测肝mtDNA编码转录本（Nd1、Cox1、Cytb）；

- OXPHOS功能：BN-PAGE检测复合物组装，Oroboros高分辨率呼吸仪测线粒体氧耗；

- 关键蛋白：Western blot检测OXPHOS亚基（如CI-NDUFB8、CIV-MTCO1）、脂肪酸氧化酶（CPT1a、ETF-DH）。

核心结果：IMT的“反常识”代谢保护作用

研究从整体表型到分子机制层层递进，证实IMT的核心价值——不依赖“燃烧更多能量”，而是通过“重编程代谢底物”实现保护：

1. IMT减少肥胖，不依赖进食或吸收

- 体重与脂肪减少：HFD+IMT组4周内体重较HFD+溶剂组减少~7g，脂肪量降低30%，瘦肉量无变化（原文献Fig.1b,c）；eWAT adipocyte体积缩小50%，脂滴明显减少（Extended Data Fig.1a）；

- 排除吸收障碍：IMT不改变食物摄入量（Fig.1d）、粪便脂质含量（Fig.1e）及粪便能量（Fig.1f），说明体重减少源于代谢消耗，而非营养吸收差。

上图小鼠的身体成分包括筋肉和脂肪变化由EchoMRI100完成检测。

2. 逆转肝脂肪变性，改善肝功能

- 肝形态与脂质：HFD+溶剂组肝脏呈弥漫性大泡性脂肪变性，IMT处理后脂肪变性完全消退，肝脏重量降低20%，肝TG含量下降60%，DG下降50%（原文献Fig.2a-d）；

- 肝功能恢复：HFD+IMT组血清ALT活性降低40%、AST降低35%，白蛋白水平正常（Fig.2e-g），提示肝损伤逆转。

3. 线粒体功能重编程：OXPHOS下降，但脂肪酸氧化保留

这是研究最关键的“悖论点”——IMT抑制线粒体转录，却选择性保留脂肪燃烧能力：

- OXPHOS复合物变化：IMT使肝线粒体中mtDNA编码的复合物I（CI）、III（CIII）、IV（CIV）、V（F₀亚基）水平降低40%-60%，但核编码的复合物II（CII）水平升高20%（Fig.3e, Extended Data Fig.7a）；

- 呼吸功能特征：肝线粒体氧化棕榈酰肉碱（脂肪酸底物）的能力正常（Fig.3a），但氧化丙酮酸/谷氨酸（糖代谢底物）的磷酸化呼吸（State 3）降低50%（Fig.3c,d）；

- 脂肪酸氧化酶上调：蛋白质组显示，IMT处理后肝脏中CPT1a（脂肪酸转运酶）、ETF-DH（电子传递黄素蛋白脱氢酶）等脂肪酸氧化关键酶水平升高30%-50%（Fig.3g），GSEA分析证实“脂肪酸代谢通路”显著富集（Fig.3f）。

4. 改善糖代谢，增强胰岛素敏感性

- 血糖与胰岛素：HFD+IMT组空腹血糖降低15%，空腹胰岛素水平降低40%（Extended Data Fig.3a,b）；

- 糖耐量恢复：ipGTT曲线下面积（AUC）较HFD+溶剂组减少30%，接近CD组水平（Extended Data Fig.3c-e）；

- 胰岛功能正常：IMT不影响胰岛GSIS和胰岛素合成（Extended Data Fig.3f,g），提示血糖改善源于胰岛素敏感性提升，而非胰岛功能变化。

机制解析：IMT如何“重编程”线粒体代谢？

传统认知中，线粒体转录抑制会全面削弱能量代谢，但本研究揭示了“选择性重编程”机制（Fig.4b,c）：

1. IMT的核心作用：抑制线粒体RNA聚合酶（POLRMT），减少mtDNA转录，导致依赖mtDNA编码亚基的复合物I/III/IV合成减少；

2. Q池竞争偏移：复合物I是线粒体呼吸链中向辅酶Q（Q池）传递电子的主要脱氢酶，其减少使Q池“腾出空间”，让核编码的脂肪酸氧化相关脱氢酶（如ETF-DH）更易向Q池传递电子；

3. 代谢底物切换：肝脏优先利用脂肪酸供能，减少脂肪堆积；同时，糖代谢底物氧化减弱，降低肝糖输出，改善血糖；

4. 组织特异性：IMT经口服后在肝脏富集（浓度是心脏/肌肉的5-10倍，Fig.2i），仅重编程肝脏线粒体，避免全身线粒体功能抑制的副作用。

研究意义与局限性

1. 临床转化价值

- 全新治疗靶点：首次将线粒体转录调控作为肥胖/MASLD的治疗方向，突破传统“增强线粒体功能”的思维定式；

- 安全性优势：IMT在肝脏富集，对心脏、肌肉等关键器官线粒体影响小，且无DNP的毒性（如发热、组织损伤）；

- 代谢重编程范式：证实“不依赖能量消耗增加，仅通过底物切换”即可改善代谢，为其他代谢病（如2型糖尿病）提供新策略。

2. 局限性

- 性别差异：仅在雄性小鼠中验证，需评估雌性小鼠中IMT的效果（临床中女性MASLD患者占比高）；

- 长期安全性：研究仅持续4周，需长期给药观察肝脏线粒体功能的长期变化（如mtDNA耗竭风险）；

- 人体转化：尚未开展人体试验，需验证IMT在人类中的药代动力学和疗效。

免责声明:

1. 仅供中国医疗卫生专业人士个人学习和参考使用；

2. 此文为科学信息交流之目的，并非出于临床用药指导目的。文中涉及的分子靶点、干预策略等信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议；

原文出处：Jiang, S., Yuan, T., Rosenberger, F.A. et al. Inhibition of mammalian mtDNA transcription acts paradoxically to reverse diet-induced hepatosteatosis and obesity. Nat Metab 6, 1024–1035 (2024).

来源：百姓健康站