摘要：KRAS靶向药的诞生是近几年癌症治疗领域的一件大事，从最初的sotorasib到仍在研发中的RMC-6236，一个个KRAS抑制剂不断在打破KRAS“不可成药”的魔咒。

KRAS靶向药的诞生是近几年癌症治疗领域的一件大事，从最初的sotorasib到仍在研发中的RMC-6236，一个个KRAS抑制剂不断在打破KRAS“不可成药”的魔咒。

除了单药应用外，这些KRAS靶向药也在不断探索与其它疗法的联用，比如免疫治疗。

今年的WCLC会议上上就有一项KRAS抑制剂olomorasib联合K药一线治疗KRASG12C突变非小细胞肺癌的临床研究，整体客观缓解率达到73%，半年无进展生存率也达到77%[1]。

RAS突变是人类癌症中最常见的致癌突变之一，影响大约30%的人类癌症，其中又以KRAS突变最为常见。

除了直接导致肿瘤发生外，KRAS突变对于肿瘤逃避免疫监视也有不小的贡献[2]。它可以促进肿瘤分泌髓系趋化因子和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子，增加肿瘤中髓系抑制细胞的数量，对抗T细胞对肿瘤的杀伤；还可以诱导癌细胞表达CD47，避免巨噬细胞吞噬肿瘤。

在KRAS突变非小细胞肺癌中，免疫治疗已经被证明有着不错的疗效[3]。那如果再联合上KRAS抑制剂，消除掉KRAS突变带来的抗肿瘤免疫的不利因素，是否能让免疫治疗的效果更上一层楼？

本次临床研究采用了第二代KRASG12C抑制剂olomorasib联合PD-1抑制剂K药的治疗方案，共纳入85名未经治疗的KRASG12C突变非小细胞肺癌患者。其中，63%的患者PD-L1表达≥50%，16%的患者PD-L1表达

数据显示，在olomorasib联合K药治疗后，85名患者中有2人完全缓解，60人部分缓解，整体客观缓解率达到73%。其中，PD-L1表达≥50%的患者中，客观缓解率更是达到78%。

而且，olomorasib联合K药治疗带来的肿瘤缓解十分持久，中位随访7.6个月时的数据显示，参与研究的患者半年无进展生存率达到77%。在中位随访12.4个月后，有45名患者仍在治疗之中。

安全性方面，olomorasib联合K药治疗的不良反应大多为1~2级，较为轻微。≥3级的不良反应发生率为40%，主要为腹泻、谷草转氨酶升高和谷丙转氨酶升高。大多数肝功能的异常都可以通过减少olomorasib剂量和/或使用激素得到控制。

非小细胞肺癌的治疗中，KRAS突变患者是治疗效果相对较差的一个人群，期待KRAS抑制剂联合免疫治疗的组合能给他们带来更好的疗效。目前olomorasib联合K药一线治疗非小细胞肺癌已经被FDA认定为突破性疗法[4]，后续III期临床研究也已启动，我们也将持续关注。

参考文献：

[1].M.L. Johnson, L.L. Mateos, T. Yamada, et al. MA02.06 Efficacy and Safety of 1L Olomorasib Plus Pembrolizumab in KRAS G12C-Mutant NSCLC: Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01. WCLC. 2025

[2].Boumelha J, Molina-Arcas M, Downward J. Facts and hopes on RAS inhibitors and cancer immunotherapy[J]. Clinical Cancer Research, 2023, 29(24): 5012-5020.

[3].Peng L, Guo J, Kong L, et al. Efficacy of immunotherapy in KRAS-mutant advanced NSCLC: A real-world study in a Chinese population[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 12: 1070761.

[4].https://www.pharmacytimes.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-olomorasib-with-pembrolizumab-for-nsclc

来源：咚咚肿瘤科一点号