摘要：调节性 T 细胞（Treg 细胞）减少且功能减弱正常状态下，脂肪组织驻留 Treg 细胞（fTreg）通过高表达 PPARγ 维持免疫耐受，抑制过度炎症；肥胖时，fTreg 细胞数量显著下降，PPARγ 信号失调，其抑制炎症的能力丧失，反而促进脂肪组织慢性炎症
肥胖并非单纯的代谢异常状态，而是一种伴随全身免疫功能重塑、细胞功能紊乱及慢性炎症的免疫失调状态。
免疫系统的核心功能依赖免疫细胞的精准活化与分化，而肥胖通过代谢异常（如脂质堆积、激素失衡）直接破坏这一过程，导致关键免疫细胞功能失调。
脂肪组织驻留免疫细胞的 “表型逆转”
脂肪组织是肥胖相关免疫失调的 “核心战场”
调节性 T 细胞（Treg 细胞）减少且功能减弱正常状态下，脂肪组织驻留 Treg 细胞（fTreg）通过高表达 PPARγ 维持免疫耐受，抑制过度炎症；肥胖时，fTreg 细胞数量显著下降，PPARγ 信号失调，其抑制炎症的能力丧失，反而促进脂肪组织慢性炎症。
巨噬细胞向 “促炎表型” 极化肥胖诱导大量巨噬细胞浸润脂肪组织，从抗炎的 M2 型转化为促炎的 M1 型，释放 TNF-α、IL-6 等细胞因子，加剧胰岛素抵抗与全身炎症。
γδ T 细胞功能失衡γδ T 细胞通过分泌 IL-17A/F 促进脂肪组织产热与能量稳态，肥胖时其数量减少，导致脂肪组织产热功能下降，进一步加重代谢紊乱。
全身性免疫细胞的 “功能耗竭”
CD8+T 细胞：从 “抗肿瘤杀伤” 到 “耗竭”肿瘤微环境（TME）中，肥胖导致的脂质堆积使 CD8+T 细胞通过 CD36 摄取过多脂肪酸，引发脂质过氧化与铁死亡，丧失分泌穿孔素、颗粒酶 B 的杀伤能力；同时，肥胖诱导 CD8+T 细胞高表达 PD-1、Tox 等耗竭标志物，即使体重下降，这种 “耗竭表型” 仍可持续。
自然杀伤（NK）细胞：细胞毒性受损肥胖导致 NK 细胞内脂质堆积，抑制其溶酶体极化，无法有效杀伤肿瘤细胞或感染细胞。
树突状细胞（DC）：抗原提呈功能障碍DC 细胞在肥胖状态下因脂质堆积（如 MSR-1 介导的脂质摄取），无法有效加工和提呈抗原，导致 T 细胞活化受阻，削弱 adaptive 免疫应答。
免疫系统通过 “炎症启动 - 消退” 的动态平衡维持稳态，而肥胖通过以下机制打破这一平衡，形成 “慢性炎症循环”，进一步加剧免疫失调。
肠道屏障受损与 “微生物移位”
高脂饮食（西式饮食）是肥胖的主要诱因，它会直接破坏肠道菌群平衡（如 Firmicutes/Bacteroidetes 比例升高），降低肠道屏障完整性，导致肠道细菌及其产物（如内毒素）进入血液循环，激活全身炎症反应：
移位的微生物成分激活 NLRP3 炎症小体，促进 caspase-1 活化并释放 IL-1β、IL-18，引发慢性低度炎症 ；
菌群代谢产物（如短链脂肪酸减少）进一步抑制肠道免疫细胞（如 TH17 细胞）的分化，削弱肠道免疫防御 。
脂肪组织 “内分泌紊乱” 放大炎症
肥胖时脂肪组织作为 “内分泌器官”，异常分泌 adipokines（脂肪因子），其中：
瘦素（Leptin）过量瘦素水平随 adiposity 增加而升高，它通过激活 T 细胞的 LepR 受体，促进 TH17 细胞分化，加剧哮喘、银屑病等 TH17 介导的炎症疾病；同时，瘦素还会增强肿瘤微环境中巨噬细胞的促瘤表型。
IL-6 持续升高IL-6 作为肥胖相关核心炎症因子，不仅诱导巨噬细胞向 M2 型极化以促进肿瘤生长，还与胰岛素抵抗正相关，进一步恶化代谢 - 免疫紊乱。
免疫失调的直接后果是肥胖患者对多种疾病的易感性增加、治疗反应变差，体现了其 “免疫病理状态” 的本质。
皮肤感染（如金黄色葡萄球菌）：肥胖导致真皮脂肪细胞分化异常，抗菌肽（如 cathelicidin）表达减少，无法有效清除细菌；PPARγ 失调是关键机制，激活 PPARγ 可恢复抗菌功能 。
呼吸道感染（如流感）：肥胖使肺 DC 细胞代谢紊乱（葡萄糖代谢异常导致乙酰 - CoA 堆积，影响染色质开放），无法有效提呈病毒抗原，导致 T 细胞活化不足 。
炎症疾病 “表型转换” 与治疗抵抗
以哮喘为例，肥胖使哮喘从 “TH2 介导的嗜酸性炎症”（对激素敏感）转变为 “TH17 介导的中性粒细胞炎症”（对激素抵抗）：
肥胖时 IL-6 升高促进 TH17 分化，同时瘦素增强 TH17 炎症，导致气道炎症加重；即使减重，IL-6 相关的炎症表型仍可能持续 。
类似机制也适用于银屑病、类风湿关节炎等，肥胖均通过增强 TH17 炎症或削弱 Treg 抑制功能，加剧疾病严重程度 。
抗肿瘤免疫 “失效”
肥胖通过多重机制抑制抗肿瘤免疫：
免疫 - 肿瘤代谢竞争肿瘤细胞在肥胖的高脂质 TME 中可高效利用脂肪酸供能，而 CD8+T 细胞、NK 细胞因脂质代谢障碍无法获取营养，功能被抑制 ；
免疫检查点异常激活肥胖诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）高表达 PD-1，抑制其吞噬与抗原提呈功能，同时增强 T 细胞耗竭，即使使用 PD-1 抑制剂，疗效也可能下降 。
更关键的是，肥胖对免疫系统的影响具有 “持久性”—— 即使通过减重（如 GLP-1 受体激动剂治疗、手术）恢复代谢指标，免疫失调的痕迹仍可能残留，体现其 “免疫重塑” 的不可逆性：
脂肪组织免疫细胞的 “表观遗传印记”减重后，脂肪组织 CD8+T 细胞仍高表达 Pdcd1、Tigit 等耗竭标志物，单核细胞维持活化表型，巨噬细胞持续分泌促炎因子 ；
远端组织的 “免疫后遗症”肥胖时脂肪组织巨噬细胞（ATM）被表观遗传编程为促炎状态，减重后仍可通过血液迁移至其他组织（如眼部），加剧脉络膜新生血管等疾病 ；
GLP-1 受体激动剂的局限这类药物虽能减重，但仅能部分逆转免疫失调（如减少肠道炎症），无法完全消除肥胖对 T 细胞、巨噬细胞的长期影响 。
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来源：医脉通风湿汇一点号
