Nat Immunol | 张宝存等揭示IRF3在STING激活NF-κB信号通路中的关键介导作用

摘要：在先天免疫应答中， cGAS–STING 通路是细胞识别胞质 DNA 并启动抗病毒与炎症反应的核心途径。然而， STING 如何精确激活 NF-κB 信号通路，长期以来机制未明。

在先天免疫应答中， cGAS–STING 通路是细胞识别胞质 DNA 并启动抗病毒与炎症反应的核心途径。然而， STING 如何精确激活 NF-κB 信号通路，长期以来机制未明。

2025年 9 月 19 日，丹麦奥胡斯大学生物医学系副教授张宝存博士等在Nature Immunology上发表题为STING signals to NF-κB from late endolysosomal compartments using IRF3 as an adaptor的研究论文，系统阐释了STING激活NF-κB的新型分子机制：STING在离开高尔基体后进入内溶酶体，并利用IRF3作为衔接蛋白招募TRAF6，从而特异性启动NF-κB信号。该发现不仅深化了对STING信号网络的理解，也为自身炎症性疾病和肿瘤免疫治疗提供了新的潜在靶点。

研究人员发现， STING 介导的 NF- κ B 激活动力学显著迟于其诱导的 I 型干扰素反应，且该过程依赖于 STING 从高尔基体向内溶酶体的转运。利用 RAB7 与 LAMP1 标记的晚期内体 / 溶酶体进行体外激酶实验，发现这些区室中 I κ B α 的磷酸化水平显著升高，表明 STING NF- κ B 信号主要在这些细胞器中激活。

出乎意料的是， IRF3 被证明是 STING 诱导 NF-κB 活化所必需的 —— 在 IRF3 缺失的细胞和小鼠中， STING介导的炎症基因表达显著降低。机制上， IRF3 单体借助其丝氨酸 396 位点及一个新鉴定的 IRF3 TRAF6 结合基序（ P 198 xE 200 xxE 203 ）相互协作从而结合 TRAF6 ，最终激活 NF-κB 。

研究进一步揭示，在STING激活的后期，STING第358位丝氨酸在高尔基体发生磷酸化，为IRF3提供了一个新的附着位点。从而导致IRF3第396位丝氨酸发生磷酸化。随后，STING与IRF3单体形成复合物，共同转运至内溶酶体。在此处，IRF3单体充当分子适配器，介导STING对TRAF6的招募。

在脊椎动物进化过程中，鱼类STING蛋白的C末端含有特异的TRAF6结合基序，能够直接招募TRAF6，从而强烈激活NF-κB介导的炎症反应。然而，从两栖类开始直至哺乳动物，STING C末端的这一TRAF6结合序列在进化中丢失，转而演化出依赖于IRF3帮助STING招募ＴＲＡＦ６激活NF-κB信号的新机制。跨物种比较分析表明，IRF3–STING–TRAF6–NF-κB 这一信号轴在两栖类、爬行类、鸟类和哺乳动物中依然高度保守，说明该通路在进化上受到严格维持并具有重要功能。进一步在人体中验证发现，在携带STING功能获得性突变（如SAVI患者）的外周血单核细胞中，STING磷酸化Ser358位点与NF-κB p65的磷酸化呈现显著共定位，提示这一机制可能在人类自身炎症性疾病的发病过程中发挥关键作用。

总结而言，该研究提出了一个新颖的STING信号转导模型：STING通过Ser358磷酸化募集IRF3单体，形成复合物转运至内溶酶体，进而借助IRF3的TRAF6结合模体招募TRAF6，最终激活NF-κB并推动炎症基因转录。这一机制与在高尔基体上发生、由 Ser366–IRF3 二聚化介导的干扰素反应在时空上分离，体现了机体在有效抗病毒和防止过度炎症之间实现平衡的精妙调控。这一发现为干预 STING 相关自身炎症性疾病（如 SAVI ）及优化抗肿瘤免疫策略提供了新的理论依据与潜在靶点。

图1: STING 通过 IRF3 适配器激活 NF-κB 的机制模式图

该研究论文由张宝存博士作为第一作者及共同通讯作者，并在先天免疫领域著名学者 Søren Paludan 教授（本文最后通讯作者）的共同领导与资助下完成。研究还得到美国德州农工大学李平卫教授、北卡大学教堂山分校 Jenny P. Y. Ting 教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李思睿研究员、丹麦奥胡斯大学医院 Trine H. Mogensen 教授、奥胡斯大学生物医学系 Fulvio Reggiori 教授、 Jacob G. Mikkelsen 教授及 Rasmus O. Bak 教授等多个团队的支持与协作。

制版人：十一

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