Science丨雌激素驱动的肾脏修复机制与子痫前期的起源

摘要：慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是全球性健康问题，影响着全球超过10%的人口，除了可能引发具有高发病率和高死亡率的肾衰竭，CKD还会增加心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险【1】。性别是C

撰文丨亦

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是全球性健康问题，影响着全球超过10%的人口，除了可能引发具有高发病率和高死亡率的肾衰竭，CKD还会增加心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险【1】。性别是CKD进展的一个已知危险因素，男性更易进展为CKD【2】，绝经后或接受卵巢切除术的女性中CKD和CVD发病率升高，提示女性性激素具有保护作用【3】。然而，女性性激素也与子痫前期有关，其特征是高血压和蛋白尿，不仅影响妊娠结局，还增加母亲和子代未来患CKD风险【4-5】。

足细胞（podocyte）是肾小球滤过屏障的关键细胞，其损伤是蛋白尿和CKD进展的关键驱动因素【6】。成年肾小球中，肾脏祖细胞（renal progenitor cells，RPCs）替代丢失的足细胞的能力有限【7-8】。近日，来自意大利佛罗伦萨大学生物医学、实验和临床科学系的Paola Romagnani团队在Science上发表了题为

Estrogen-regulated renal progenitors determine pregnancy adaptation and preeclampsia的文章，提出雌性肾脏通过雌激素调控的RPCs增强足细胞再生能力，从而适应妊娠高滤过状态，而这一机制失调可能导致子痫前期。

首先，作者对正常肾脏生理状态下，雌雄小鼠的RPCs在数量、分布和命运上是否存在差异进行了探究。通过转基因小鼠模型和荧光标记，作者对RPCs及其所有子代细胞进行谱系追踪和克隆分析，发现在青春期（30天）后，雌性小鼠每个肾小球中的RPCs数量显著多于雄性。且雌雄RPCs存在命运分歧，雄性的RPCs倾向于沿着鲍曼囊迁移并分化为肾小管细胞。而雌性的RPCs则更多地迁移进入肾小球血管丛内部。相对于雄性小鼠仅1.1%左右的RPCs分化为足细胞，雌性小鼠中，这一比例高达11.6%。而到成年期（120天），雌性小鼠拥有更多的足细胞和更高的足细胞密度。以上结果证实雌性肾脏拥有更强大的RPCs库和更强的原位足细胞生成能力。

那么造成以上性别差异现象的原因是什么呢？作者在体外对原代人肾脏祖细胞进行培养，并使用不同性激素进行处理。发现雌激素受体（ERα）是驱动RPCs增殖和分化为足细胞的关键因素。小鼠体内敲除实验证实，ERα是雌性肾脏维持更高水平足细胞更新、保护其免受损伤的关键分子，敲除ERα会使雌性小鼠在肾脏结构和功能上“雄性化”。

既然如此，以上生理差异是否会导致对疾病的差异抵抗力呢？作者在两种肾小球损伤（阿霉素肾病和抗肾小球基底膜肾炎）模型小鼠上进行实验，发现在两种模型中，雌性小鼠的足细胞损伤、蛋白尿程度和肾功能下降都显著轻于雄性小鼠，而ERα敲除小鼠的损伤严重程度与雄性小鼠相当，提示女性对肾小球损伤的更强抵抗力源于ERα信号增强的足细胞再生能力。

接下来，作者对妊娠期间RPCs的变化进行研究。发现妊娠刺激RPCs的克隆性扩张和向肾小球内的迁移，这一过程同样严格依赖ERα，ERα敲除小鼠的新足细胞生成显著减少，说明肾脏适应妊娠的核心机制不是单纯的足细胞肥大，而是由雌激素驱动的、RPCs介导的足细胞新生。相应地，当此种机制失常时，会导致足细胞生成不足，无法适应妊娠高滤过，最终引发高血压和蛋白尿，这挑战了传统的“胎盘中心”学说。

最后，作者分别对不同类型子痫前期对母体的长期影响、母体RPC功能障碍如何影响胎儿以及子痫前期对子代的长期影响进行了进一步的研究。发现子痫前期具有异质性，由RPC/足细胞障碍引发的子痫前期是母体产后罹患CKD的独立危险因素，而由胎盘/内皮因素引发的子痫前期产后风险较低。母体肾脏RPC功能不全可通过改变体液因子，导致胎盘功能不全和胎儿生长受限。由此建立了从母体到子代的跨代际影响的完整证据链，即母体由于RPC功能障碍而无法有效生成足细胞，不仅导致自身子痫前期和CKD，还通过限制胎儿肾单位形成，潜在影响子代的远期心血管和肾脏健康。

总的来说，这篇文章揭示了肾脏疾病性别差异的根本机制，同时重新定义了子痫前期的发病起源，阐明了妊娠如何长期影响母婴健康，也验证了肾脏祖细胞在成年肾脏中的关键作用。一方面，文章为子痫前期提供了新的生物标志物和预警靶点，另一方面，也为治疗提供了新的策略和药物研发方向。

制版人：十一

参考文献

1. P. Romagnani et al.,Nat. Rev. Dis. Primers3, 17088 (2017).

2. N. C. Chesnaye, J. J. Carrero, M. Hecking, K. J. Jager,Nat. Rev. Nephrol.20, 7–20 (2024).

3. A. G. Kattah et al.,Clin. J. Am. Soc. Nephrol.13, 1649–1658 (2018).

4. V. D. Garovic, G. B. Piccoli,Kidney Int.104, 213–217 (2023).

5. H. R. Turbeville, J. M. Sasser,Am. J. Physiol. Renal Physiol.318, F1315–F1326 (2020).

6. J. B. Kopp et al.,Nat. Rev. Dis. Primers6, 68 (2020).

7. M. E. Melica et al.,Sci. Transl. Med.14, eabg3277 (2022).

8. S. Romoli et al.,Kidney Int. 94, 1111–1126 (2018).

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