NAR | 季雄/王辉团队揭示INO80/SWR复合物通过BRD2和染色质景观调控Pol II转录起始

摘要：在先前的研究中，季雄团队揭示了INO80/SWR复合物（包含INO80、P400/TIP60和SRCAP）的公共亚基RUVBL1/2作为分子伴侣和转录共激活因子，能够在启动子区域直接促进RNA聚合酶II (Pol II) 转录工厂的形成（Nat Commun,

在先前的研究中，季雄团队揭示了INO80/SWR复合物（包含INO80、P400/TIP60和SRCAP）的公共亚基RUVBL1/2作为分子伴侣和转录共激活因子，能够在启动子区域直接促进RNA聚合酶II (Pol II) 转录工厂的形成（Nat Commun, 2022）。然而，INO80/SWR复合物目前已知的主要功能是调控组蛋白变体H2A.Z的动态过程，包括其插入、乙酰化以及移除。H2A.Z通常位于基因的+1核小体位置，并被视为 Pol II转录过程中的关键障碍。因此，领域内一般认为INO80/SWR通过调控H2A.Z的占位，协助Pol II克服这一障碍。然而，这一观点所涉及的因果关系及其精细调控机制，至今尚未明确阐释。

2025年9月18日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心季雄团队在Nucleic Acids Research发表了题为

INO80/SWRremodelers regulate Pol II transcription through BRD2 and chromatin landscape的研究论文。在本研究中，季雄团队首先鉴定了受INO80P400SRCAP复合物直接调控的靶基因。在机制层面，研究发现 H2A.Z 在核小体上的占位并不能充分解释 INO80/SWR 对靶基因的调控作用；然而，该过程很可能是通过 BRD2 介导的 Pol II 转录起始调控来实现的。此外，研究进一步阐明了 INO80 、 P400 和 SRCAP 复合物之间的相互调控关系：INO80能够协助招募P400SRCAP，而P400SRCAPINO80染色质占位则未见显著影响。

研究首先发现，INO80、P400和SRCAP复合物的降解均会导致Pol II在启动子和基因体的占位发生显著变化，并引起一系列基因的转录下调。进一步分析发现，不同复合物的直接靶基因功能存在差异：INO80靶基因主要涉及染色质组织，P400与DNA复制和细胞分裂相关，SRCAP则富集于DNA修复和纤毛相关基因。

机制上，研究团队通过机器学习，染色质免疫沉淀质谱，蛋白质邻近标记技术发现INO80/SWR复合物与H2A.Z乙酰化识别蛋白BRD2存在密切调控关系，通过IP和BRD2 ChIP-seq进一步证明INO80/SWR复合物与BRD2相互作用，并促进其在染色质上的占位，从而阐明了该复合物对 Pol II 转录调控的具体途径。

此外，研究还揭示P400与SRCAP的降解会导致H2A.Z乙酰化水平明显下降，而INO80的降解则影响其他组蛋白变体H3.3在核小体上的占位。这些结果表明，INO80/SWR复合物通过调控H2A.Z及相关组蛋白修饰，重塑染色质景观，从而调节Pol II的转录活性。

图1.哺乳动物细胞中 INO80/SWR 重塑酶调控其直接靶基因转录激活的模型示意图。

总体而言，本研究揭示了INO80/SWR染色质重塑复合物通过调控BRD2结合和染色质景观来精细控制Pol II转录的分子机制。该工作不仅深化了我们对Pol II转录调控网络的理解，也为发育与疾病相关的基因表达调控研究提供了新的思路。

北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心季雄和王辉(生命科学联合中心博士后，现为四川农业大学副教授)是该论文的共同通讯作者。北京大学生命科学学院博士研究生刘美彤（2022级），已毕业博士许杞钦和王辉副教授是该论文的共同第一作者。天津医科大学张锴教授为组蛋白质谱工作提供了重要帮助。感谢北京大学凤凰工程多个仪器平台对该研究的大力支持。

季雄课题组长期从事RNA聚合酶非经典功能调控研究。主要集中在RNA聚合酶亚基未知功能调控、分子探针和生物计算等方向，近年成果发表在Cell（2023）、Molecular Cell（2022，2023）、Nature Communications（2022，2025）、Nucleic Acids Research (2023，2024，2025)、Genome Biology（2020，2022）、Cell Reports (2023)、Cell Discovery（2020）等杂志上，为选择性基因表达调控提供新的假说。欢迎感兴趣的博士后和研究生联系并申请加入。

制版人：十一

参考文献

1 Li Y, Huang J, Zhu J et al. Targeted protein degradation reveals RNA Pol II heterogeneity and functional diversity.Mol Cell2022; 82 :3943–59.

2 Wang C, Xu Q, Zhang X et al. BRD2 interconnects with BRD3 to facilitate Pol II transcription initiation and elongation to prime promoters for cell differentiation.Cell Mol Life Sci2022; 79 :338.

3 Wang H, Li B, Zuo L et al. The transcriptional coactivator RUVBL2 regulates Pol II clustering with diverse transcription factors.Nat Commun2022; 13 :5703.

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（*排名不分先后）