摘要：近日，慕恩生物首个临床抗肿瘤活菌药物——乳酸肠球菌（Enterococcus lactis）MNC-168，在抗肿瘤机制研究中取得重大突破，相关成果发表于肠道微生物领域国际知名期刊《Gut Microbes》。该研究不仅展现了 MNC-168 在癌症免疫治疗中
近日，慕恩生物首个临床抗肿瘤活菌药物——乳酸肠球菌（Enterococcus lactis）MNC-168，在抗肿瘤机制研究中取得重大突破，相关成果发表于肠道微生物领域国际知名期刊《Gut Microbes》。该研究不仅展现了 MNC-168 在癌症免疫治疗中的巨大潜力，更揭示其通过释放细菌膜囊泡（BMVs）靶向肿瘤组织、激活 STING 通路以增强抗肿瘤免疫的创新机制，为活菌药物用于肿瘤治疗提供了新策略与理论基础。论文共同通讯作者为慕恩生物创始人&CEO蒋先芝博士、副总裁张东亚，共同一作为研发经理贤一博博士、研究员陈智鹏博士。
肠道菌群被称为人体“微生物器官”，近年研究证实其能影响肿瘤发生发展及癌症治疗响应，尤其在免疫治疗领域1,2，部分特定菌株可协同抗肿瘤，活菌药物（LBP）开发也已取得突破，如Clostridiumbutyricum（CBM588）联合免疫治疗对转移性肾细胞癌（mRCC）显著有效3。因此，解析肠道菌功能机制、阐明分子通路，对提升肿瘤免疫治疗效果、开发新一代微生物靶向疗法意义重大。
2025年9月12日，慕恩生物团队联合合作者发表重要研究发现：PD-1阻断治疗响应患者肠道中Enterococcus等菌属显著富集，从自有微生物库筛选出的乳酸肠球菌MNC-168，可抑制肿瘤生长、增强PD-1治疗效果；其释放的囊泡能靶向肿瘤组织，通过STING-IFN-I通路激活天然免疫以增强抗肿瘤免疫，且机制与临床免疫疗效相关，同时证实MNC-168对泛癌种PD-1抑制剂有增效作用及安全性，彰显其作为活菌药物在肿瘤免疫治疗中的应用潜力。
从临床队列数据的菌群差异出发
锁定“潜力菌株”MNC-168
研究团队首先聚焦临床治疗差异：对比PD-1抑制剂治疗响应（R）与非响应（NR）患者的肠道菌群组成，发现Lactobacillus（乳杆菌属）、Lactococcus（乳球菌属）、Enterococcus（肠球菌属）在响应患者体内显著富集。这一发现为菌株筛选提供了关键线索——通过体外免疫激活潜力的筛选，团队从慕恩自有微生物资源库中锁定乳酸肠球菌菌株MNC-168。
为验证其疗效，研究在小鼠结直肠癌MC-38模型中展开多维度实验：分别测试MNC-168单菌使用、与Anti-PD-1联用的效果，对比活菌与死菌的差异，并设置不同剂量梯度，同时结合抗生素前处理排除其他菌群干扰。结果明确显示，MNC-168不仅能显著抑制肿瘤生长，还可大幅增强Anti-PD-1的治疗疗效，初步证实其作为抗肿瘤活菌药物的核心潜力。
依赖T细胞激活免疫
菌群代谢双管齐下
在免疫调控机制层面，研究通过多因子分析（CBA）与流式细胞技术发现，MNC-168可激活小鼠全身免疫功能，尤其能提升肿瘤微环境中T细胞的抗肿瘤活性。更关键的是，当在T细胞缺陷的裸鼠模型中测试时，MNC-168增强免疫治疗的效果完全消失——这一结果直接证明，T细胞是MNC-168发挥免疫调控作用的“关键载体”。
此外，MNC-168还通过调控肠道微生态辅助治疗：分析显示，其可逆转肿瘤生长导致的肠道菌群多样性下降，同时促进肌苷（inosine）、NAD+等具有免疫调控功能的代谢物生成，形成“菌群-代谢-免疫”的协同调控通路。
精准定位STING通路
BMVs成“核心活性载体”
为进一步解析MNC-168的作用靶点，研究团队通过转录组分析发现，MNC-168主要影响细胞的干扰素β（IFN-β）响应通路——ELISA检测证实，MNC-168与Anti-PD-1联用后，小鼠血清中IFN-β水平显著上调。
IFN-β是天然免疫抗瘤的关键分子，其表达受NOD2、TLR、STING等多条通路调控4。团队通过细胞实验逐一排除NOD2、TLR-MYD88通路的作用后，结合报告基因、WesternBlot（WB）、抑制剂干预及siRNA干扰等技术，最终锁定：MNC-168的上清液通过cGAS/STING/TBK1/IRF3通路激活天然免疫，促进IFN-β产生。
那么，上清液中发挥作用的“活性物质”究竟是什么？已知细菌可通过环状二核苷酸（CDNs）5或细菌膜囊泡（BMVs）6激活STING通路。研究团队用100KD超滤管分离MNC-168上清液，发现激活STING信号的活性物质集中在含BMVs的大分子组分中。随后，通过NanoSight、透视电镜等技术鉴定BMVs特征，并开展细胞实验——结果显示，纯化后的BMVs可完全重现上清液激活STING通路、促进IFN-β产生的效果，证实BMVs正是MNC-168的“核心活性载体”。
体内验证：
BMVs靶向肿瘤与免疫器官
直接抑制肿瘤生长
为确认BMVs在体内的作用，研究团队用DIR荧光染料标记BMVs，通过尾静脉注射追踪其在小鼠体内的分布。活体成像结果显示，BMVs不仅在肝脏中正常代谢，更能特异性在肿瘤组织与脾脏（免疫器官）中富集，且浓度显著高于肾脏、胃肠道等其他器官，证明其具备“靶向抗瘤与免疫激活”的双重特性。
作为机制的“概念验证”，团队直接对小鼠CT-26肿瘤模型进行BMVs瘤内注射——结果显示，BMVs可显著抑制肿瘤生长，同时提升肿瘤微环境中DC细胞（树突状细胞，负责抗原呈递）与IFN-γ+CD8+T细胞（杀伤性T细胞，直接攻击肿瘤细胞）的比例，进一步印证了“BMVs激活STING通路、增强抗肿瘤免疫”的核心机制。
此次MNC-168抗肿瘤机制的完整解析，不仅明确了其“BMVs-STING-IFN-β-T细胞”的作用链条，更从临床菌群差异到体内靶向验证，形成了一套完整的“临床-基础-转化”研究逻辑。这一成果不仅为MNC-168后续的临床开发奠定了坚实基础，也为同类抗肿瘤活菌药物的机制研究与设计提供了可参考的范式，有望推动肿瘤免疫治疗向“微生物协同”的新方向发展。
在机制研究取得突破的同时，MNC-168的申报注册与临床试验进程也展现出“全球领先”优势。2022年，该药物先于3月获得澳洲人类研究伦理委员会批件，随后又获中国国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准其开展自主研发的创新型活菌生物药MNC-168单药，及分别联用帕博利珠单抗、舒格利单抗在晚期恶性实体瘤受试者中的Ⅰ期临床研究，成为中国首个中外双报获批临床的抗肿瘤活菌药物。
目前，MNC-168单药Ⅰ期临床已顺利完成，积累了全球唯一完整的Ⅰ期单药临床研究数据，即将正式进入Ⅱ期临床阶段；联用Ⅰ期临床也已启动多中心研究，并成功完成第一剂量组入组，为后续探索联合治疗的疗效与安全性奠定基础。
来源：费喜娥乡村人