摘要：在全球老龄化的背景下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为最棘手的公共健康挑战之一。记忆丧失、认知退化、人格改变……这些都是患者和家属最沉重的负担。但你可能不知道，阿尔茨海默病并不是在大脑中“平均”展开的，它往往呈现出一种左右不对
在全球老龄化的背景下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为最棘手的公共健康挑战之一。记忆丧失、认知退化、人格改变……这些都是患者和家属最沉重的负担。但你可能不知道，阿尔茨海默病并不是在大脑中“平均”展开的，它往往呈现出一种左右不对称的病理分布。最近发表在 Nature Communications 的一项研究，就揭开了这种“不对称”的奥秘：淀粉样蛋白沉积的不均衡，是导致tau蛋白病变左右分布差异的关键驱动力。
阿尔茨海默病有两个典型的病理特征：
淀粉样蛋白（Aβ）斑块：在大脑皮层异常堆积，形成沉积物。tau蛋白缠结：磷酸化后的tau蛋白在神经元内聚集，形成神经纤维缠结，破坏神经元的功能和连接。过去人们普遍认为，这两类病理在整个大脑中弥漫式扩散，但新证据表明，它们的分布并非均匀，尤其是 tau蛋白，在一些患者中会明显集中在左半球或右半球。这种“偏侧化”现象可能解释了为何有的患者语言障碍更突出，而有的患者则以视觉空间功能受损为主。
这项研究由瑞典隆德大学等多中心团队完成，共纳入 837名Aβ阳性受试者（即体内已经有淀粉样蛋白异常沉积的人群），其中452人还表现出tau蛋白病理（A+T+）。研究人员提出了两种可能解释tau不对称分布的假说：
假说一：大脑左右半球之间的连接减弱如果两个半球的神经纤维连接较弱，tau蛋白可能更难跨半球扩散，从而导致不对称。假说二：淀粉样蛋白的非对称沉积
如果某一半球更早、更严重地出现Aβ病理，就可能成为tau蛋白累积的“温床”，诱发偏侧化的tau病理。
为了验证这两大假说，研究团队采用了多种先进影像学手段：
PET成像：检测大脑中Aβ和tau的分布情况。功能性MRI（fMRI）：评估左右半球之间的功能连接。弥散MRI（dMRI）：分析结构性连接，即神经纤维束的完整性。纵向随访：对289名受试者进行平均近3年的追踪，观察病理进展。这种综合方法确保了研究能够同时捕捉 病理分布、神经连接和时间动态，形成全方位的观察。
研究结果非常清晰：
大脑连接性与tau不对称无关无论是功能连接还是结构连接，左右半球间并没有显著差异，说明tau的偏侧化并不是因为“交通不畅”。淀粉样蛋白的不对称与tau强相关
在233名同时有Aβ和tau PET影像的受试者中，Aβ偏侧化与tau偏侧化的相关性极强（β=0.632, p哪一边先堆积Aβ，哪一边就更容易发展tau病理。纵向数据支持“先Aβ，后tau”
在随访样本中，基线时Aβ偏侧越明显，后续tau的偏侧化也越严重（β=0.025, p=0.028）。这表明Aβ的非对称沉积不仅是“伴随现象”，更可能是“因果驱动力”。临床意义：tau不对称加速认知下降
在452名A+T+受试者中，约32%表现出tau偏侧化（其中左侧偏多22%，右侧偏多10%）。这些患者在随访中认知功能下降更快，尤其是当tau在Braak晚期区域（V-VI）呈现明显不对称时，下降曲线更为陡峭。
这项研究提出了一个重要概念：大脑的区域易感性（regional vulnerability）。
即使是同一个人的左右大脑半球，在面对Aβ沉积时，也可能存在微妙的结构、代谢或血流差异，从而让一侧更脆弱。结果就是 Aβ率先在这一侧积累，继而引发tau的非对称沉积，最终导致临床表现的差异化。
这项研究不仅是基础科学发现，还对临床治疗有深远启示：
早期干预Aβ，或能阻断tau不对称进展研究指出，Aβ偏侧化先于tau，这意味着如果能通过药物（如抗Aβ单抗）在早期清除或抑制Aβ沉积，就可能阻止tau的局部爆发。事实上，lecanemab等药物的临床试验证明，去除Aβ后，tau的累积速度会下降。精准诊断：影像学应关注左右差异
传统PET影像往往强调整体负荷，但这项研究提示，医生在诊断时应特别关注左右半球的差异，因为它们可能预示着未来认知下降的速度。临床分型：解释不同患者的症状谱
语言受损更严重的患者，可能就是左半球tau负荷更高；而空间感知障碍突出者，可能是右半球受累更多。这种差异化认识有助于个性化干预。需要更长时间（10–20年）的纵向随访来验证因果链条；样本中非典型AD（如失语型、视觉型）患者数量有限；影像学目前只能捕捉到宏观层面的连接，未来应进一步探索微观层面。
但无论如何，这项研究已经提供了强有力的证据：Aβ的不对称是tau不对称的先导。
这项研究揭示了一个核心机制：
tau蛋白的左右不对称分布，并非因为半球间联系断裂，而是由淀粉样蛋白的非对称沉积所驱动。
这意味着阿尔茨海默病并不是一场“均匀的风暴”，而更像是一场从一侧率先爆发的“局部风暴”，随后逐渐席卷全脑。
对患者和医生而言，这一发现不仅加深了我们对疾病本质的理解，也为未来的 早期诊断、个体化分型和精准治疗 提供了新思路。
参考文献：
Anijärv, T.E., Ossenkoppele, R., Smith, R., et al. Hemispheric asymmetry of tau pathology is related to asymmetric amyloid deposition in Alzheimer’s Disease. Nature Communications (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-63564-2
来源：自在桐风
