“九期一”断供背后：中国首款阿尔茨海默病药物如何破局？

摘要：“九期一”5年的生产许可证过期，新证尚未获批，这是药品无法正常供应的原因。此前2019年11月2日，国产原研新药“九期一”被批准上市，这也是国际上首个靶向“脑-肠轴”机制的抗阿尔茨海默病新药。

国产阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊，商品名“九期一”，断供已经两个多月了。

患者找药的求助帖依然在社交平台刷屏，医院已经开不出药。电商平台上，原本价格296元的该药已翻了几倍，有的甚至炒到了5000元。

该药的生产企业绿谷制药CEO李金河博士告诉健识局：已经收到全国各地近万患者、上千医生实名反馈，催促企业尽快恢复生产，以保障药品稳定供应。

“九期一”5年的生产许可证过期，新证尚未获批，这是药品无法正常供应的原因。此前2019年11月2日，国产原研新药“九期一”被批准上市，这也是国际上首个靶向“脑-肠轴”机制的抗阿尔茨海默病新药。

“这是一种前所未有的药物”，在阿尔茨海默病（AD）治疗领域的专家、曾任哈佛医学院莱夫勒学者的李金河博士看来，“九期一”的上市，不仅是在全球长达17年未见AD新药背景下的重要突破，也反映了国家药监局在应对公共健康挑战中的前瞻视野与审慎决策。

他强调，九期一的批准，为全球阿尔茨海默病药物研发打开了新的思路，也为国际监管体系提供了一个值得借鉴的中国经验。这不仅是一项医学突破，也具有深远的社会意义。

阿尔茨海默病俗称老年痴呆，该病于1906年被阿尔茨海默医生发现、1910年被以其名字命名以来，由于致病机制模糊，该领域不仅新药研发失败率高，上市的新药也纷纷陷入争议的漩涡中。“九期一”也不例外，由于其作用机制与传统不同，学术界围绕其作用机制及临床是否有效的讨论从未平息。

在另一部分业内人士看来，“九期一”至少做到了一点：全国近千万阿尔茨海默病患者家庭，治疗选择相对缺乏，“九期一”成为了许多患者家庭为数不多、负担得起的希望。如今“九期一”断供，很多患者无药可用，也用不起更贵的新药，无数的家庭因此陷入焦虑。

作为医学界公认的几大疑难杂症之一的阿尔茨海默病，无数的科学家及制药企业为之前赴后继。过去几十年，该药的投入多达6000亿美元，被称为制药企业的“坟场”。

十万患者陷入断药危机

在中国，阿尔茨海默病患者规模相当庞大。根据《中国阿尔茨海默病报告2024》统计，2021年中国阿尔茨海默病及痴呆患病人数近1700万，占全球总数近30%。

随着中国老龄化进程加快发展，未来老年痴呆人数还将显著增长。根据有关模型预测，到2050年，中国60岁以上阿尔茨海默病患病人数将达到2765万人。

家中一旦有人罹患阿尔茨海默病，最大的现实问题是患者需要长期、全天候的专人照料。2023年中国脑健康大会上披露的相关数据显示，即使按照1000万的患者规模计算，中国每年的阿尔茨海默病经济负担达到1.6万亿元，是一笔相当大的经济账。

“九期一”的获批上市，为这个难题带来了一个解决方案：与已上市的其他阿尔茨海默病药物相比，“九期一”兼具“认知持续改善”和“改变病程”的双重效果，且安全性良好、可及性高。

尤其是纳入医保后，阿尔茨海默病“九期一”患者全年平均支付费用约5000元。相比之下，国内两款获批的进口阿尔茨海默病新药价格不菲，年治疗费用都在20万元左右，且医保无法报销。阿尔茨海默病“九期一”在价格上的优势很明显。

自2019年上市以来，“九期一”已累计惠及超50万名患者，仅2024年销量就高达213万盒。

2025年4月开始，“九期一”在全国各医院和各大药房逐渐消失。李金河表示，断供背后的原因是药品注册证书到期，目前处于再注册流程中。网上有质疑，需要更多临床证据，可能是药监局尚未给“九期一”发放新证的原因。对此，李金河表示：去年10月已经提交需要的材料。

“在此次药品停产后，绿谷收到全国各地近万患者、上千医生实名反馈，催促企业尽快恢复生产。”目前市场上“九期一”有价无市。

李金河表示，对于这些患者而言，在“九期一”断货后，很多患者找不到可以替代的药物。

争议中诞生的“九期一”

这不意外，阿尔茨海默病药物研发，被认为是现代制药业的“坟场”。时至今日，医疗界对其发病原理都知之甚少。此前，学术界的主流观点认为，其致病机制主要是Aβ淀粉样蛋白的大量沉积，只要去除Aβ蛋白，病程就缓解。

这一假说也催生了无数Aβ靶向疗法进入临床。不少企业都开展了尝试，包括罗氏、礼来、辉瑞在内的多家全球大药企都曾押下重注。结果却不容乐观，失败的临床药物超300种，失败率超99%。

2021年，基于这一理论，渤健的阿杜卡尼单抗在美国获得FDA加速批准上市，但由于定价极高疗效却微乎其微以及副作用风险，最后这款药物以退市告终。

这样的情况下，中国科研团队则将目光放在了“脑肠轴”这一条人迹罕至的道路上。2019年9月，团队在《Cell Research》发表的论文中首次阐释这一机制，为阿尔茨海默病的治疗开辟了一条全新路径。

同年11月，国家药监局有条件批准了“九期一”上市，全球迎来17年来首款阿尔茨海默病新药，这也是国际上首个靶向“脑-肠轴”机制的抗阿尔茨海默病新药。

走一条前人未曾开拓过的新方向，让“九期一”的发展注定充满艰辛。比如北京大学饶毅教授，就曾接连对“九期一”发出质疑，并广为传播。饶毅称，该科研团队结果数据“不可能不造假”，“我从来没有遇到过，一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解同一种疾病”。

事实上，若想实现“临床数据造假”，意味着需要在全国34所三甲医院、一千多名医生共同伪造数据，可行性极低。

随着全球阿尔茨海默病治疗研究的深入发展，肠道菌群与神经炎症的关联，正成为神经退行性疾病药物管线中备受瞩目的新兴假说，“脑肠轴”理论逐渐得到科学界越来越多的认可。

中国创新药当自强

在阿尔茨海默病领域，中国药企之所以能够率先跨越“坟场”，离不开科研人员多年来的潜心研发，更离不开监管部门细致、认真、负责的工作态度。

李金河告诉健识局，全球已经多年没有新的阿尔茨海默病药物获批上市、缺乏既有参考经验的情况下，国家药监局对于这款药物的审批相当慎重，对整个研发链条，从企业到医院、从实验室到临床试验，都设置了极高的标准，并多次组织细致入微的现场稽查和核查。“九期一”申报时，上报到国家药监局的研究资料就有56万页。

在李金河看来，这一审批过程，不仅展现了监管部门对科学的尊重与把关，也体现了对患者利益的高度负责。他表示，“九期一”的批准，为全球阿尔茨海默病药物研发打开了新的思路，也为国际药物监管体系提供了一个值得借鉴的中国经验。

药物获批上市后，绿谷积极开展上市后研究。目前围绕“九期一”开展了一项为期2年的临床研究，共纳入了3300例患者。根据中期分析结果显示，对于从未接受常规治疗药物治疗的轻中度阿尔茨海默病患者，使用“九期一”单药治疗1年后，患者的认知功能、日常生活功能都出现了持续改善。

绿谷预计，这项研究的最终2年安全和疗效数据结果，将在今年下半年于相关国际学术会议公布和解读。

海内外众多学者在深入研究后认为，该药物以创新理论“脑肠轴”为基，疗效可观，有望在未来为全球AD患者带来病情稳定甚至好转的机会。国际顶级期刊《柳叶刀》也将该药物定义为“疾病修饰疗法”，标志着该药具备改变疾病进程的潜力。

2024年2月，美国神经学会前主席、美国科学院院士、圣路易斯华盛顿大学教授David M. Holtzman及芝加哥大学前神经生物学系主任、教授Sangram S. Sisodia共同在AD领域权威期刊Molecular Neuro degeneration上发表关于“九期一”作用机制的背对背研究。

他们分别完成“九期一”脑肠轴机制的独立验证实验，在不同模型中重复得出一致结论：“九期一”可重塑肠道菌群，改善菌群代谢、降低神经炎症、并减少Aβ沉积，验证了“九期一”科研团队于2019年在Cell Research发表的“九期一”作用机制。

今年6月3日，国际顶刊BMJ引述美国神经科学家Jeffrey Cummings教授团队的综述，系统分析了全球阿尔茨海默病药物的开发格局，结果指出“九期一”所代表的靶向肠脑轴药物通过调节菌群减少外周Th1炎症而具备治疗阿尔茨海默病的潜力。

开发阿尔茨海默病的治疗药物，除了制药技术的难度之外，还要面对不同学术流派的认知分歧，这使得任何新药批准都可能面临质疑，“九期一”也不例外。但现实的情况是，不少阿尔茨海默病患者现在无药可用，部分患者希望继续用“九期一”，只为病情不恶化的希望。

对于科学界来说，一款药物的争议也应该通过专业讨论和更多临床数据来解决，简单否定可能阻碍真正有价值的创新药发展。