摘要：2025 年 11 月 14 日， Science 在线发表天津医科大学总医院 / 北京天坛医院施福东课题组的研究成果“ Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and ne

来源 | 天津医科大学

2025 年 11 月 14 日， Science 在线发表天津医科大学总医院 / 北京天坛医院施福东课题组的研究成果“ Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and neurodegeneration ”。这项研究聚焦中枢神经系统自身免疫性疾病多发性硬化，揭示了甲酰肽受体 1 驱动脑区域性炎症和神经退行的新机制，充分验证了 甲酰肽受体 1 能够作为治疗靶点，研发了全新小分子化合物 T0080 并在临床前确定其疗效，为多发性硬化等许多神经疾病的治疗带来了新曙光。论文发表时间与神经免疫年终高峰会议欧洲夏洛克基金会年会（ ECF 2025 年会）同步，施福东院士在大会上发布该项研究结果。

揭开中枢神经系统疾病的关键机制

施福东院士与Wee Yong院士在2025年6月发表于Science的观点文章指出：中枢神经系统（CNS）损伤，无论急性（脑外伤、脑卒中和癫痫等）还是慢性（多发性硬化、阿尔茨海默病等），都会触发两个核心病理过程，即CNS免疫与炎症反应和神经退行性变。多发性硬化症作为一种经典的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，是全球青壮年非创伤性致残的首要病因。在疾病进程中，患者脑内固有的神经胶质细胞和外周迁移的巨噬细胞在病灶周围聚集和增殖，导致神经炎症在脑内区域化，加重神经损伤和功能缺损（图1，大脑左侧半球）；同时，CNS组织特异性免疫反应诱发不可逆的进行性神经退行性变，表现为神经轴索破坏、神经元凋亡以及脑萎缩等（图1，大脑右侧半球）。

目前已有的多发性硬化症疾病修饰药物主要作用于外周免疫系统，难以有效控制脑内炎症。尽管过去半个世纪在全球范围内投入了大量研究资源，仍未发现能够在临床上明确改善神经退行的药物。由于神经炎症与退行几乎存在于所有CNS疾病中，导致数十亿患者出现不同程度的神经功能缺失，造成沉重的家庭、社会和经济负担。因此，明确CNS炎症与退行性变的分子机制并开发相应治疗策略，成为医学和生物学领域重大攻关焦点。

由于线粒体及其介导的能量代谢损伤是神经退行的重要因素，施福东课题组发现多发性硬化患者中枢神经系统病灶区域中，受损和死亡的细胞会释放线粒体甲酰肽，激活甲酰肽受体1（FPR1），进而促进脑内炎症区域化，并引发神经退行。研究团队借助单细胞测序、脑病灶原位病理验证以及患者体液标记物检测等手段，揭示了多发性硬化患者活跃病灶中细胞坏死、天然免疫激活和神经退行的分子互作网络，并通过临床大队列数据证实FPR1及其配体线粒体甲酰肽与多发性硬化患者病灶活动度和疾病进展的相关性。

图1：甲酰肽受体1(FPR1)通路维持脑区域炎症（左半球）和诱导神经退行（右半球）；甲酰肽受体1小分子拮抗剂(T0080)能够减缓脑内炎症及神经退行。

在机制研究方面，课题组构建了小胶质细胞/巨噬细胞FPR1选择性敲除鼠模型，结合病灶组织单细胞测序和人/鼠源免疫/神经细胞共培养体系，明确了FPR1信号调控区域性神经炎症和神经退行的关键双通路机制。一方面，FPR1信号增强小胶质细胞的抗原递呈能力，维持中枢神经系统局部髓鞘反应性细胞的克隆扩增，破坏髓鞘完整性（图1，左半球）；另一方面，FPR1信号介导的神经退行主要通过调控脑内区域性免疫和炎症反应，而非外周免疫活化，揭示不同于现有的靶向外周免疫的全新神经退行机制和潜在治疗靶点。另外，FPR1信号通过激活蛋白激酶C，增强小胶质细胞和巨噬细胞释放活性氧等神经毒性因子，导致神经元凋亡、轴突丢失、线粒体功能障碍和脑萎缩等典型神经退行性病变（图1，右半球）。

筛选并验证新型治疗药物

为了干预FPR1介导的脑内区域炎症和神经退行，课题组采用计算机辅助药物设计等技术，从数百万小分子中筛选并优化出可穿越血脑屏障的FPR1小分子拮抗剂T0080。在三种多发性硬化症小鼠模型中，T0080均显示显著的抑制FPR1活化，减少脑内炎症及神经退行性变，为推动T0080成为治疗多发性硬化全新候选药物奠定了基础。

研究的延续与拓展

过去二十年来，神经免疫领域普遍认为：外周迁移到CNS的单核巨噬细胞和神经胶质细胞介导的天然免疫反应是驱动多发性硬化进展的主要因素。施福东在神经免疫领域长期深耕，通过敏锐的洞察力带领课题组溯源髓系细胞的来源，在2022年发表于Cell期刊中揭示了多发性硬化患者骨髓髓系细胞异常增殖，通过趋化因子CCR5介导迁移中枢神经系统，促进疾病进展。在此基础上，与上海药物研究所柳红课题组合作共同开发新型CCR5抑制剂赛拉维诺，可有效阻止髓系细胞回归CNS，减少神经炎症和退行病变，于2025年5月获得国家药监局I类新药临床试验（IND）批准。目前，塞拉维诺治疗多发性硬化的II期临床实验（THIRL-MS）已经启动。此次发表在Science的研究成果，再次实现了对多发性硬化进展机制的延续性突破。目前，施福东课题组与药物研发团队合作，正积极优化T0080特性和推动进入临床实验，未来有望为多发性硬化和其他神经疾病如脑卒中、阿尔茨海默病等提供全新的治疗方案。

全文链接：Yulin Li†, Zhiguo Li†, Pei Zheng, et al. Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and neurodegeneration. Science. 2025 VOL. 390, NO. 6774.

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施福东

施福东，欧洲科学院院士（MAE），天津医科大学总医院神经内科主任、北京天坛医院神经感染免疫科主任。精通多发性硬化及相关神经免疫疾病的诊断和治疗。在British Medical Journal,Science,Cell等发表文章258篇，H指数77。获得中外专利20余项并完成80%市场转化。目前任中华神经病学分会神经免疫学组主任委员、Science和Nature子刊Science Translational Medicine和Cell Death & Differentiation的Editorial Board Member。

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来源：医脉通神经科