摘要：省流：斯坦福医学院的研究人员发现，人类中最普遍的感染性病原体之一爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV），可能是系统性红斑狼疮这种慢性自身免疫性疾病的直接驱动因素。
省流：斯坦福医学院的研究人员发现，人类中最普遍的感染性病原体之一爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV），可能是系统性红斑狼疮这种慢性自身免疫性疾病的直接驱动因素。
狼疮是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会攻击细胞核内的物质，导致全身器官和组织受损，包括皮肤、关节、肾脏、心脏和神经等。据估计，全球约有 500 万人患有狼疮，其中大约九成的患者是女性。
爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）是人类中最常见、最普遍的传染性病原体之一。EBV 主要通过唾液传播，通常在童年、青少年或青年时期感染。一旦感染，EBV 就会将其遗传物质储存在被感染细胞的细胞核内，终生潜伏，躲避免疫系统的监视。EBV 尤其偏爱在 B 细胞中长期定居。虽然我们大多数人携带着潜伏的 EBV 且从未患上狼疮，但研究显示，几乎所有狼疮患者都感染了 EBV。
医学界一直怀疑 EBV 与狼疮之间存在关联，但直到现在才被确凿证实。斯坦福医学院的研究人员及其同事首次发现，EBV 直接劫持了极少数免疫细胞，使其失控，并让更多的免疫细胞对身体组织发起广泛攻击。
这项研究被资深作者、免疫学和风湿病学教授威廉·罗宾逊（William Robinson）博士称为“我整个职业生涯中最具影响力的发现”，他认为这一发现适用于 100% 的狼疮病例。该研究发表于11月12日的《科学转化医学》。
EBV重编程B细胞的机制
由于 EBV 感染的 B 细胞在血液中频率极低（健康个体中平均每 10,000 个 B 细胞中不足 1 个），传统的检测方法难以识别和区分它们。为了解决这一挑战，研究人员开发了一种名为 EBV-seq 的高精度单细胞 RNA 测序系统。通过 EBV-seq，研究发现狼疮患者血液中 EBV 感染的 B 细胞频率急剧增加，平均每 10,000 个 B 细胞中约有 25 个，比健康对照组高出约 25 倍。
这些在狼疮患者体内增多的 EBV 阳性 B 细胞主要属于 CD27+CD21low 记忆 B 细胞亚群。研究表明，这些 EBV+ B 细胞被重编程为激活的抗原提呈细胞（APCs），具备增强的病毒过程、抗原提呈功能、B 细胞激活和干扰素刺激基因相关的转录程序。
尽管 EBV 处于潜伏状态，但它会促使受感染的 B 细胞偶尔产生一种名为 EBNA2（爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原 2）的病毒蛋白。研究人员发现，EBNA2 充当分子开关（或称转录因子），激活 B 细胞基因组中先前处于休眠状态的一系列人类基因，包括至少两种负责启动其他促炎人类基因的转录因子。这种基因使 B 细胞具有高度炎症性：B细胞会呈递更多的抗原物质，开始刺激其他对细胞核成分有靶向倾向的免疫细胞（辅助 T 细胞）。
整合基因组分析显示，EBNA2 结合在 CD27、ZEB2 和 TBX21（T-bet）以及抗原提呈基因的转录起始位点和调控区域，表明 EBNA2 通过直接结合调控元件，可能介导了转录和表观遗传调控，从而促进 EBV+ B 细胞的存活、激活和 APC 活性。
自身免疫的连锁反应
人体内约 20% 的 B 细胞是自身反应性的，它们可能靶向自身的组织抗原（抗核抗体），但通常处于惰性状态。然而，一旦被激活，这些自身反应性 B 细胞就会产生结合细胞核内蛋白质和 DNA 的抗体，即狼疮的标志性特征抗核抗体。
被 EBV 重编程激活的 B 细胞能刺激辅助 T 细胞。这些辅助 T 细胞随后招募大量其他抗核 B 细胞（其中绝大多数不是 EBV 感染的），以及免疫系统的抗核杀伤性 T 细胞，最终引发狼疮。
研究进一步证实，SLE EBV+ B 细胞编码抗核抗原 B 细胞受体（BCRs）。通过体外实验，发现 SLE EBV+ B 细胞的克隆家族成员编码自身反应性 BCR 和抗核抗体（ANAs），并且 EBV+ B 细胞衍生出的重组单克隆抗体（mAbs）中，有 64% 结合了 HEp-2 细胞核，显示出核斑点、核均质等典型的 ANA 染色模式。
体外共培养实验表明，SLE EBV+ 淋巴母细胞样细胞系（LCLs，作为 EBV+ B 细胞的模型）提呈染色质抗原，足以诱导 T 周围辅助细胞（TPH）活化和 EBV− 自身反应性抗核抗原 DN2 B 细胞的扩增。这些结果支持了 EBV+ 自身反应性 B 细胞是驱动细胞的模型，它们通过激活 TPH 细胞，进一步激活了非克隆相关的 EBV− B 细胞，最终促进了全身性自身免疫反应。
这一发现为狼疮的预防和治疗提供了新的思路。这种由 EBV 驱动的、针对自身靶标的 B 细胞激活级联反应，可能也延伸到其他自身免疫性疾病，如多发性硬化症、类风湿性关节炎和克罗恩病。
一个关键问题是：既然大多数人都携带潜伏的 EBV，为何只有少数人会发展成自身免疫性疾病？可能只有特定 EBV 毒株才能刺激受感染的 B 细胞转化为抗原提呈的驱动细胞。由于 EBV 疫苗无法清除已感染者体内的病毒，因此 EBV 疫苗需要在出生后不久接种才能有效预防。
这一机制发现为狼疮疗法，超深度 B 细胞清除术提供了理论基础。该程序涉及彻底清除所有循环 B 细胞，随后由骨髓中持续产生的新生、无 EBV 感染的 B 细胞取代。研究推测，CD19-CAR T 细胞和抗 BCMA T 细胞衔接子双特异性抗体疗法之所以能带来持久的临床益处，可能就是因为它清除了这些 EBV+ 驱动 B 细胞。未来的研究需要确定是否仅清除 EBV+ B 细胞就足以治疗已确诊的狼疮。
参考文献：Shady Younis et al. ,Epstein-Barr virus reprograms autoreactive B cells as antigen-presenting cells in systemic lupus erythematosus.Sci. Transl. Med.17,eady0210(2025).
来源：健康养生小高手