摘要：肿瘤中的“双面间谍”：癌症相关成纤维细胞(CAFs的挑战与希望

在传统的抗癌战争中，我们通常将目光聚焦于癌细胞本身。然而，近年来，科学家们逐渐意识到，癌细胞并非在孤军奋战，它被一个复杂的“支持网络”——肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME) 所包围。在这个微环境中，有一类细胞扮演着至关重要的“双面”角色，它们既是肿瘤生长的“帮凶”，有时却又展现出抑制肿瘤的一面。这就是我们今天要探讨的主角——癌症相关成纤维细胞(Cancer-associated Fibroblasts, CAFs)。

一、从守护者到破坏者：CAFs的激活与起源

在正常组织中，成纤维细胞是维持组织结构的“工程师”和“守护者”，负责生产细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)，参与组织修复和稳态维持。然而，当组织发生癌变时，癌细胞会通过一系列复杂的信号“策反”这些安静的邻居。

CAFs的激活是一个关键步骤。多种信号可以触发这一过程：

机械应力：肿瘤生长导致的组织牵拉，能释放出原本被禁锢的TGF-β，这是最强的成纤维细胞激活因子之一。

生化信号：癌细胞和免疫细胞分泌的多种因子，如血小板衍生生长因子（PDGF）、白细胞介素（如IL-1α,IL-6）等，共同构成了激活CAFs的信号网络。

衰老：最新研究发现，与年龄增长相关的慢性炎症状态也会促使成纤维细胞活化，这或许能部分解释为何许多癌症在老年人中发病率更高。一旦被激活，CAFs便获得了增殖、迁移和大量分泌细胞因子及ECM的能力，从一个“守护者”转变为TME中的核心“破坏者”与“重塑者”。

二、一个复杂的家族：CAFs的惊人异质性

早期研究将CAFs视为一个均一的群体，但单细胞RNA测序等前沿技术揭示了它们惊人的异质性和可塑性。就像一个分工明确的组织，CAFs内部存在着功能迥异的亚型。目前，在胰腺癌等模型中，科学家们普遍认同存在几个主要亚型：

1. 肌成纤维细胞样CAF（myCAF）：这类CAF高表达α-平滑肌肌动蛋白（αSMA），位于癌细胞附近。它们是肿瘤间质中胶原蛋白等ECM成分的主要生产者，负责构建坚硬、致密的物理屏障。这种屏障不仅促进癌细胞的侵袭和转移，还会压缩血管，阻碍药物输送，并抑制免疫细胞的浸润。

2. 炎症性CAF（iCAF）：这类CAF远离癌细胞，但擅长分泌大量的炎症因子和趋化因子，如IL-6、CXCL12等。它们的主要功能是调控免疫，通过招募髓源性抑制细胞、调节性T细胞等，并抑制CD8+ T细胞和NK细胞的功能，从而在肿瘤内部营造一个强大的免疫抑制微环境。

3. 抗原呈递CAF（apCAF）：这是一个较新发现的亚型，它们表达MHC II类分子，能够与CD4+ T细胞相互作用。然而，由于缺乏共刺激信号，它们可能无法有效激活T细胞，反而可能导致T细胞失能或甚至诱导调节性T细胞的产生，进一步加剧免疫抑制。

此外，在不同癌种（如乳腺癌）中，还发现了血管性CAF（vCAF）、基质CAF（mCAF）等更多亚型。这种异质性使得CAFs能够多维度、协同地支持肿瘤的生长与免疫逃逸。

三、多维度的促癌功能：CAFs如何“助纣为虐”

CAFs通过多种机制，全方位地支持肿瘤的恶性进展：

ECM沉积和重塑：myCAF分泌的胶原蛋白等物质，经过交联后形成致密的ECM。这不仅为癌细胞提供了物理支撑和侵袭的“轨道”，其带来的基质硬度本身就能激活多条促癌信号通路，如FAK、PI3K等，进一步推动肿瘤进展。

吸引促肿瘤生长的免疫细胞和免疫抑制：iCAF和apCAF是肿瘤内部的“免疫调度员”。它们通过分泌CXCL12、IL-6、CCL2等因子，招募并“教化”巨噬细胞等免疫细胞，使其转变为促癌表型；同时直接抑制杀伤性T细胞和NK细胞的活性，让免疫系统在肿瘤内部“失灵”。

促进癌细胞的侵袭：在癌症转移过程中，CAFs同样扮演了关键角色。它们可以提前到达潜在的转移部位（如肝、肺），改造当地微环境，形成一个适合癌细胞定植的“预转移灶”。这些转移灶相关成纤维细胞（MAFs） 的来源多样，可能来自原发肿瘤的CAF，也可能是局部驻留细胞被激活而来。

图3. CAFs在TME中的功能

四、治疗靶点与未来展望：从挑战中寻找希望

鉴于CAFs的强大功能，它们自然成为了极具吸引力的治疗靶点。然而，将其转化为有效的临床疗法却困难重重，这正深刻反映了CAFs生物学特性的复杂性。

机遇与挑战并存

早期“一刀切”清除CAFs的策略遭遇了重大挫折。例如，在胰腺癌模型中清除αSMA+的myCAF，反而导致肿瘤更具侵袭性且小鼠生存期缩短。这一关键失败案例警示我们，CAFs功能具有双重性，某些亚型在特定情境下可能发挥着限制肿瘤的“好”作用。这促使研究转向更精准、更智能的策略：

1. 精准靶向：致力于特异性靶向明确促癌的亚群，如FAP+ CAFs，避免误伤可能具有抑癌功能的群体。

2. 功能干预：不杀死CAFs，而是“教化”它们。利用TGF-β抑制剂、IL-6阻断抗体、CXCR4拮抗剂等，逆转其促纤维化与免疫抑制功能，而非简单清除。

3. 联合治疗：将靶向CAFs的药物与化疗、放疗，尤其是免疫检查点抑制剂联合，被视为破局的关键。目前，多项评估TGF-β抑制剂联合PD-1/PD-L1抗体疗效的临床试验正在进行中，旨在同时瓦解物理屏障与免疫屏障。

未来之路

展望未来，该领域的突破有赖于几个核心方向的推进：首先，统一CAFs的分类与命名，建立一个基于核心功能而非零散标记物的共识体系，这是所有研究对话的基础。其次，开发更先进的模型，特别是能够永久追踪CAF细胞起源与命运转换的基因工程小鼠模型，以解析其惊人的可塑性。最后，必须深化对转移灶中MAFs的研究，并关注患者年龄与微环境衰老对CAF功能的影响。

总之，靶向CAFs的道路虽曲折，但前景光明。通过更深刻地理解这群“双面间谍”的多维身份，我们有望将它们从顽固的“帮凶”转化为抗癌战局中的新突破口，最终为癌症患者带来新的希望。

参考文献：Caligiuri G, Tuveson D A. Activated fibroblasts in cancer: Perspectives and challenges[J]. Cancer cell, 2023, 41(3): 434-449.

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来源：健康新网讯