STM：隔山打牛！日本科学家发明鼻内疫苗，借用黏膜免疫系统打击HPV感染，有望为宫颈癌治疗带来非侵入性新疗法

摘要：宫颈癌是全球女性最常见的癌症之一，其元凶是高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染。尽管预防性HPV疫苗已成功筑起抵御病毒入侵的第一道防线，但对于已然存在的HPV感染以及由HPV诱发的宫颈癌却无明显治疗作用，仍然需要一种新的疗法来将HPV“斩尽杀绝”。

*仅供医学专业人士阅读参考

宫颈癌是全球女性最常见的癌症之一，其元凶是高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染。尽管预防性HPV疫苗已成功筑起抵御病毒入侵的第一道防线，但对于已然存在的HPV感染以及由HPV诱发的宫颈癌却无明显治疗作用，仍然需要一种新的疗法来将HPV“斩尽杀绝”。

依旧从疫苗中寻找解法的话，传统的注射疫苗擅长激发全身性的免疫反应，但对女性生殖道这类黏膜部位的守护却常常力不从心。

面对这一挑战，日本千叶大学的Hiroshi Kiyono、Rika Nakahashi-Ouchida团队有了一个点子——能否通过一个远离生殖道、且易于操作的入口，远程激活宫颈局部的免疫防御？

他们将目光投向了鼻腔，这个通往黏膜免疫系统的“特快专列”，并成功研发了一种基于阳离子纳米凝胶（cCHP）的鼻喷式治疗性HPV疫苗，最新研究结果于今日发表在《科学转化医学》期刊上[1]。

这款鼻内疫苗使用cCHP封装靶向E7癌蛋白的抗体，同时包含能够激活CD8T细胞的STING激动剂为佐剂。研究结果显示，该疫苗能够高效诱导包括生殖道在内的器官组织发生针对HPV的特异性T细胞免疫，有效阻止小鼠宫颈癌的发展，并在非人灵长类动物模型中展现出诱导长期免疫记忆的潜力，提供了一种非侵入性的宫颈癌治疗方法。

论文首页截图

将疫苗喷入鼻腔，却能防治宫颈癌？

这听上去犹如“隔山打牛”，背后依托的实际上是一个名为黏膜免疫系统的精密网络。

简单来说，我们的鼻腔、呼吸道、肠道和生殖道等黏膜组织，共享着一套“联防联控”的免疫机制。在鼻腔黏膜被激活的免疫细胞，会获得特殊的归巢信号，如同被赋予了明确的行动指令，通过血液循环，精准地迁移并驻守于生殖道等远端黏膜部位。该团队此前关于疱疹病毒的工作已证实，经鼻腔免疫确实能在生殖道产生比皮下注射更强效的保护力。这正是本项研究选择鼻喷给药途径的核心理论依据。

这次，针对宫颈癌，研究者们选择的攻击目标是HPV16病毒所表达的E7癌蛋白。

E7癌蛋白由HPV16感染后整合到细胞中，通过与抑癌蛋白p53、pRb互作使其失活，来破坏宿主细胞的正常增殖调控，导致细胞无限增殖、最终癌变。在HPV16诱发的宫颈癌细胞中，E7癌蛋白持续、稳定地表达，这使其成为了一个完美的靶子。以E7癌蛋白为目标，就能训练免疫系统精准识别并清除那些已经叛变的宫颈癌细胞。

为将E7抗原安全有效地递送到黏膜免疫系统，研究团队使用了阳离子纳米凝胶（cCHP）。

cCHP由携带胆固醇基团的支链淀粉构成，这些分子在水中会通过疏水作用自组装成球形的纳米颗粒，其内部疏水的网状结构可以有效地将疫苗抗原（如E7蛋白）包裹起来，起到保护作用。由于cCHP表面带正电，它能轻松吸附在带负电的鼻腔黏膜表面，通过缓释抗原来持续激发免疫应答。

然而，对抗肿瘤，光有抗体还不够，还得下死手才行。为此，研究者在疫苗配方中加入了c-di-AMP作为佐剂，与cCHP-E7进行孵育形成复合物（并非封装在cCHP里）。c-di-AMP是一种STING激动剂，可以通过作用于STING是强力唤醒体内负责肿瘤杀伤任务的CD8+T细胞。

那么，这套cCHP-E7+c-di-AMP的配置如何呢？

研究者首先在小鼠模型中进行检验。他们发现，通过鼻腔接种此疫苗后，小鼠不仅在脾脏和颈淋巴结等免疫器官产生大量的E7特异性T细胞，在宫颈阴道局部组织中也能够检测到这些“特种部队”T细胞的显著聚集，它们能分泌颗粒酶B和干扰素-γ等多种效应分子，具备强大的杀伤潜力和免疫调节能力。

理论上的免疫优势能否转化为真实的抗癌效果？

肿瘤模型实验给出了肯定的答案。在一种将HPV阳性肿瘤细胞原位植入小鼠宫颈的模型中，接受鼻喷疫苗治疗的小鼠，其肿瘤生长得到显著抑制，肿瘤体积和重量远小于未免疫的对照组。

深入探究其机制发现，疫苗诱导产生的E7特异性T细胞能够成功浸润到肿瘤组织内部，它们一方面通过释放细胞毒素直接杀伤癌细胞，表现为肿瘤内凋亡细胞增多；另一方面还改变了肿瘤微环境，提高杀伤性T细胞相对于免疫抑制性T细胞的比例，从而为免疫攻击扫清障碍。

一款优秀的治疗性疫苗，还需要能够防复发，这就依赖于免疫记忆的形成。令人振奋的是，研究者在初次免疫六个月后的小鼠体内，依然能在生殖道检测到高水平的E7特异性记忆T细胞。当再次用肿瘤细胞挑战这些小鼠时，它们的肿瘤发生率更低，生存期显著延长。这表明，这款鼻喷疫苗成功地为机体建立了持久的免疫监视哨，能够对肿瘤复发做出快速反应。

最后，为推动这项研究向临床应用迈进，团队在食蟹猴身上进行试验。他们使用一种同样适用于人类的鼻腔喷雾装置对食蟹猴进行免疫。结果同样令人鼓舞，接种了cCHP-E7+c-di-AMP疫苗的猴子，其血液和宫颈局部组织中均诱导出E7特异性的多功能T细胞，并且其中关键的CD8+T细胞免疫反应在末次免疫后至少能持续四个月。

这项研究巧妙地利用了鼻腔黏膜免疫与生殖道之间的交通网络，通过阳离子纳米凝胶这一高效递送系统，将治疗性抗原和免疫佐剂“快递”到疾病发生的“前线”，从而实现了对宫颈癌的精准打击和长效控制。

若其安全性与有效性在人体中得到验证，这款鼻喷疫苗有望为宫颈癌治疗带来范式转变，提供一种非侵入性、保留生育功能的替代手术方案。此外，cCHP纳米凝胶递送系统还可作为靶向其他病原体的鼻腔疫苗平台，并应用于更广泛的临床领域[2]。

参考文献：

[1]Rika Nakahashi-Ouchida et al. ,Cationic nanogel–based nasal therapeutic HPV vaccine prevents the development of cervical cancer.Sci. Transl. Med.17,eado8840(2025).DOI:10.1126/scitranslmed.ado8840

[2]https://www.cn.chiba-u.jp/en/news/press-release_e251113/