摘要：骨关节炎（OA）作为一种常见的退行性全关节疾病，严重影响老年人生活质量，全球约 5.95 亿人受其困扰。目前临床治疗手段多以缓解症状为主，缺乏能改变疾病进程的药物。2025年9月30日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈舒滢研究员、东南大学附属中大医院季明亮副主任
骨关节炎（OA）作为一种常见的退行性全关节疾病，严重影响老年人生活质量，全球约 5.95 亿人受其困扰。目前临床治疗手段多以缓解症状为主，缺乏能改变疾病进程的药物。2025年9月30日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈舒滢研究员、东南大学附属中大医院季明亮副主任医师、浙江大学医学院附属邵逸夫医院赵兴主任医师等，在Nature Aging在线发表研究论文，该研究表明，ZDHHC11介导的蛋白质S-棕榈酰化（S‐palmitoylation）修饰通过抑制GATA4–P65信号通路延缓OA进展。研究团队进一步开发了一种基于脂质纳米颗粒（LNP）的递送平台，用于在体内将ZDHHC11的mRNA递送至软骨细胞，进而特异性地修复受损软骨，缓解骨关节炎进展。综上，ZDHHC11依赖性棕榈酰化是改善OA的关键机制，靶向递送ZDHHC11可能成为未来OA治疗的潜在策略。本研究中单细胞转录组分析、真核转录组、高通量蛋白组技术服务由美吉生物提供。
英文题目：ZDHHC11-mediated palmitoylation alleviates chondrocyte senescence and serves as a therapeutic target for osteoarthritis
合作单位：浙江大学医学院附属邵逸夫医院
发表时间：2025年9月
发表期刊：Nature Aging
影响因子：19.7
组学类型：单细胞转录组分析、真核转录组、高通量蛋白组
研究思路
探究科学问题
骨关节炎中是否存在关键的、功能性的棕榈酰转移酶？
ZDHHC11的表达与功能是否与软骨细胞衰老和OA病理直接相关？
ZDHHC11发挥软骨保护作用的具体分子机制是什么？它的下游底物与信号通路是什么？
能否将基础研究的发现转化为一种有效的OA治疗策略？
主要结果
1.ZDHHC11 在衰老软骨细胞和退行性 OA 组织中下调（发现关键分子）
研究人员首先发现在炎症因子IL-1β刺激下，软骨细胞总体棕榈酰化水平下降。接着，通过Southern blot在人和小鼠软骨细胞中筛选出5个高表达的棕榈酰转移酶（初步筛选）。通过siRNA逐一敲低这5个酶，发现只有敲低 ZDHHC11 能一致性地引起衰老和代谢相关基因的显著变化，提示其具有独特的软骨保护功能（功能锁定）。在OA患者和老年小鼠的软骨组织中，ZDHHC11的蛋白水平显著降低，且与疾病严重程度呈负相关。在体外衰老的软骨细胞中，ZDHHC11的表达也随传代或H₂O₂处理而下降（临床确认）。至此，研究将目标锁定于ZDHHC11，并初步判断其可能是一个抗衰老的因子。
图1.ZDHHC11在OA关节和衰老软骨细胞中的表达下调
2.ZDHHC11 减轻衰老相关的骨关节炎病理表型（功能验证）
在明确 ZDHHC11 与炎症和衰老的关联后，研究通过敲低和过表达实验探究其对衰老相关骨关节炎的影响。结果显示，人原代软骨细胞中 ZDHHC11 敲低会导致 COL2A1 和 SOX9（软骨合成代谢相关基因）在 mRNA 和蛋白质水平表达降低，同时 ADAMTS4、MMP3（软骨分解代谢相关基因）及 P53、P21、P16（细胞衰老相关基因）表达升高，糖胺聚糖沉积减少，衰老相关染色增强；而 ZDHHC11 过表达则呈现相反效果。
为验证体外结果在体内的适用性，研究人员在老年小鼠和DMM手术诱导的OA模型中，在关节腔内注射ZDHHC11-AAV病毒，可显著减轻骨赘形成、滑膜炎症和软骨破坏，改善疼痛。同时，实验排除了 ZDHHC11 直接导致滑膜炎症的可能，证实其对滑膜的影响是骨关节炎相关的继发效应，进一步支持 ZDHHC11 在骨关节炎治疗中的潜在价值。
图2.ZDHHC11在体外实验中减缓年龄相关性OA
3.ZDHHC11 通过棕榈酰化 APOD 调控软骨细胞功能（机制深挖）
为揭示 ZDHHC11 发挥作用的分子机制，研究通过Co-IP/MS技术，在ZDHHC11过表达的细胞中寻找相互作用蛋白，并结合炎症条件下的蛋白质组学数据及疾病相关数据库，通过韦恩图分析，将目标聚焦于APOD。利用 CSS-Palm 4.0 软件预测候选蛋白的棕榈酰化位点，发现 APOD 的 C185 位点得分最高。通过共免疫沉淀（co-IP）实验，证实 APOD 与 ZDHHC11 在 HEK293T 细胞中存在相互作用；分子对接分析显示 ZDHHC11 结构域可与 APOD 的 C185 位点结合。酰基生物素交换（ABE）实验进一步验证 APOD 会发生棕榈酰化，且在棕榈酰化抑制剂 2 - 溴棕榈酸（2-BP）作用下，棕榈酰化水平显著抑制。单细胞水平分析将软骨细胞分为 9 个亚型，应用衰老相关基因评分（SenMayo）发现，APOD 表达与各亚型的衰老评分呈负相关，且骨关节炎患者中 APOD 表达下调，提示 APOD 的抗衰老功能可能受 ZDHHC11 调控。
图3.ZDHHC11作为APOD棕榈酰转移酶的机制探究
4.ZDHHC11-APOD轴通过GATA4-P65通路发挥作用（信号通路探索）
为明确 ZDHHC11 介导的棕榈酰化调控细胞外基质（ECM）代谢和细胞衰老的分子通路，研究人员对 ZDHHC11 或 APOD 敲低的人原代软骨细胞进行 RNA 测序（RNA-seq）。分析发现，GATA4、AFF2 和 NANOS1 是两种敲低处理后共同的差异表达基因，且仅 GATA4 的表达在 ZDHHC11 或 APOD 调控下呈现一致变化。KEGG 富集分析显示，APOD 敲低后细胞衰老通路显著上调，且 GATA4 是 APOD 敲低软骨细胞中上调最显著的衰老相关基因；同时，骨关节炎相关通路（如 NF-κB 信号通路）也被激活。
进一步实验证实，过表达 ZDHHC11 或 APOD 会显著降低 GATA4 的 mRNA 和蛋白质表达，减少 P65 蛋白的磷酸化（p-P65）；而去棕榈酰化则会增加 GATA4 表达和 P65 磷酸化，此效应可被 ZDHHC11 或 APOD 过表达逆转。此外，APOD 或 ZDHHC11 敲低会促进 P65 磷酸化和核转位，而 GATA4 沉默可阻断这一效应；人样本的 Western blotting 也显示衰老软骨细胞中 GATA4 和 p-P65 表达显著升高，表明 GATA4-P65 轴在调控软骨细胞衰老中起关键作用，ZDHHC11 介导的棕榈酰化通过抑制该信号通路缓解骨关节炎进展。
图4.ZDHHC11通过抑制GATA4-P65信号通路缓解OA
5.Zdhhc11 mRNA-LNP 靶向递送系统的潜力（临床转化探索）
基于上述研究，研究团队设计了一种创新的递送系统：将软骨靶向肽与封装了Zdhhc11 mRNA的脂质纳米颗粒结合，构建成mRNA-LNP-CAP，以实现 ZDHHC11 在体内的精准递送和功能发挥。该系统的优势在于：①能特异性地将mRNA递送至软骨细胞；②可在软骨细胞内翻译生成有功能的ZDHHC11蛋白。在大鼠OA模型中，该靶向系统展现出优于非靶向LNP的治疗效果，能有效修复软骨、减轻骨赘和滑膜炎。
图5.靶向mRNA-LNP递送系统在OA治疗中的应用
小结
该研究系统地揭示了 ZDHHC11 介导的棕榈酰化在软骨细胞衰老和骨关节炎发展中的关键作用及分子机制，明确 ZDHHC11 通过棕榈酰化 APOD，抑制其被 GNB2 介导的泛素 - 蛋白酶体降解，进而抑制 GATA4-P65 信号通路，最终缓解软骨细胞衰老和骨关节炎进展。同时，开发的 Zdhhc11 mRNA-LNP-CAP 靶向递送系统，为骨关节炎的治疗提供了全新的潜在方案，填补了骨关节炎分子机制研究的部分空白，为后续相关基础研究和临床转化提供了重要参考。
单细胞转录组、蛋白质组学和Bulk RNA-seq分别在不同层次和维度上为研究提供了关键证据，共同构成了一个完整的故事链，完成了从分子识别到机制解析，再到临床相关性论证的完整科学探索，极大地提升了研究的深度、广度和可靠性。本研究中：
高通量蛋白组（发现靶点）：从海量的数据中快速锁定关键差异蛋白APOD；
单细胞转录组（在细胞亚群水平验证临床相关性）：它将组织层面的发现（APOD在OA中下调）精确地定位到了特定的细胞亚群，并提供了APOD表达与细胞衰老状态直接负相关的有力证据，极大地增强了临床发现的说服力和生物学逻辑；
bulk RNA-seq（揭示下游信号通路）：从全局视角出发，通过对比干预前后的全转录组变化，高效地揭示了位于ZDHHC11-APOD轴下游的关键转录因子和信号通路，将分子相互作用与最终的细胞表型（衰老、SASP）巧妙地连接起来。
参考文献：
Wang, Kefan et al. “ZDHHC11-mediated palmitoylation alleviates chondrocyte senescence and serves as a therapeutic target for osteoarthritis.” Nature aging, 10.1038/s43587-025-00968-1. 30 Sep. 2025
来源：毕家晨爱科学