PNAS丨中国医科大学曹流等团队研究发现线粒体ROS通过激活DNA损伤反应信号通路触发线粒体自噬

摘要：线粒体活性氧(mtROS)的产生与线粒体自噬之间的稳态联系在细胞响应多种生理及病理条件的过程中发挥着重要作用。然而,细胞如何将氧化应激信号转化为适应性线粒体自噬反应,目前尚不明确。2025 年 9 月 30 日,中国医科大学曹流,郭启强,宋晓宇和匹兹堡大学To

线粒体活性氧(mtROS)的产生与线粒体自噬之间的稳态联系在细胞响应多种生理及病理条件的过程中发挥着重要作用。然而,细胞如何将氧化应激信号转化为适应性线粒体自噬反应,目前尚不明确。2025 年 9 月 30 日,中国医科大学曹流,郭启强,宋晓宇和匹兹堡大学Toren Finkel共同通讯在PNAS(IF=9.4)在线发表题为“Mitochondrial ROS triggers mitophagy through activating the DNA damage response signaling pathway”的研究论文。该研究证实,mtROS可作为信号分子激活共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)-细胞周期检查点激酶2(CHK2)这一DNA损伤应答(DDR)通路。活化后的CHK2可调控线粒体自噬的三个关键步骤:首先,CHK2使线粒体膜蛋白ATAD3A第371位丝氨酸发生磷酸化,从而抑制PINK1向线粒体内膜的转运,导致PINK1积累并启动线粒体自噬;其次,活化的CHK2靶向自噬适配蛋白OPTN第177位与473位丝氨酸,进而增强泛素化线粒体向自噬体的靶向运输;最后,CHK2通过磷酸化Beclin 1第90位与93位丝氨酸,促进自噬体膜的形成。与上述效应一致,在ROS依赖的肾缺血-再灌注模型中,Chk2−/−小鼠表现出线粒体自噬诱导能力受损及恢复功能障碍。本研究揭示了一条由mtROS触发的适应性通路,该通路通过协调线粒体自噬的诱导过程,保护细胞和组织免受病理生理应激所致损伤。

线粒体自噬是一种选择性清除受损线粒体的过程,是维持线粒体网络和氧化还原稳态的关键途径。值得注意的是,线粒体应激诱导线粒体活性氧(mtROS)生成是触发线粒体自噬的关键环节。线粒体ROS产生与线粒体自噬之间的稳态关联在维持线粒体网络功能中发挥重要作用。然而,mtROS触发线粒体自噬的分子介质尚未明确。DNA损伤应答(DDR)信号通路对维持基因组完整性至关重要。蛋白激酶ATM被公认为是双链DNA断裂(DSB)信号传导和应激应答的核心调控因子。有趣的是,ATM缺失与多种以线粒体自噬受损、线粒体损伤和ROS产生增加为特征的神经退行性疾病相关,提示ATM在细胞器质量控制(特别是线粒体稳态)中发挥关键作用。近期研究聚焦于ATM作为ROS传感器的功能,其通过调控自噬维持线粒体网络稳态。作者前期研究证实,ATM-CHK2介导的自噬参与清除受损线粒体,但ATM-CHK2通路是否在线粒体自噬启动及靶向受损线粒体过程中起关键作用仍不明确。线粒体自噬由PINK1在线粒体外膜(OMM)复合体上的稳定化所触发,该过程导致泛素依赖性线粒体自噬。PINK1或Parkin基因突变引起的线粒体自噬功能受损与早发性帕金森病(PD)相关。在健康线粒体中,PINK1前体通过N端线粒体靶向序列(MTS)引导,经外膜转位酶(TOM)复合体和内膜TIM23复合体部分导入线粒体。通过TIM23复合体后,PINK1被线粒体加工肽酶(MPP)和PINK1/PGAM5相关菱形样(PARL)蛋白酶切割。随后PINK1被逆向转运至胞质,并通过N端规则途径被蛋白酶体组成性降解。然而,线粒体去极化会阻止PINK1切割,使其稳定在受损线粒体的OMM上。稳定化的PINK1可招募E3连接酶Parkin并磷酸化其S65位点,同时磷酸化泛素(UB)中保守的S65位点。Parkin的激活导致受损线粒体OMM蛋白发生泛素化。值得注意的是,在Tom7或AMBRA1缺失情况下,PINK1会被导入去极化线粒体,并分别被OMA1和LONP1蛋白酶切割。除线粒体去极化外,研究还发现线粒体蛋白错误折叠可触发PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬,该过程由前序列转位酶相关导入马达(PAM)复合体介导。