清除大脑病理斑块，大幅延缓阿尔茨海默病进展！JAMA子刊：靶向疗法再获验证

摘要：淀粉样蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的病理特征之一。目前已有数款靶向淀粉样蛋白的创新疗法获批，多项临床研究也显示，药物治疗后淀粉样蛋白水平显著降低，并伴有临床进展减慢。然而，淀粉样蛋白水平与临床症状改善之间的直接关联，在个体层面的观察结果尚不一致。

淀粉样蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的病理特征之一。目前已有数款靶向淀粉样蛋白的创新疗法获批，多项临床研究也显示，药物治疗后淀粉样蛋白水平显著降低，并伴有临床进展减慢。然而，淀粉样蛋白水平与临床症状改善之间的直接关联，在个体层面的观察结果尚不一致。

近日，《美国医学会杂志-神经病学》（

JAMA Neurology）发表靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病新药donanemab的临床试验二次分析，为上述机制提供了清晰的支持证据。在有早期症状的阿尔茨海默病患者中，治疗后淀粉样蛋白负荷较低与临床症状进展较慢有关，也与阿尔茨海默病相关血液生物标志物的减少相关。

截图来源：JAMA Neurology

此次研究是针对3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ2的二次分析。该试验于2020年6月至2023年4月在8个国家的277个医学中心开展，伴有淀粉样蛋白和tau蛋白病变的早期症状性阿尔茨海默病患者按1:1随机接受donanemab（前3剂700 mg，后续1400 mg）或安慰剂治疗，每4周静脉注射一次，持续长达72周，对结果评估持续至第76周。

此次分析共纳入具有基线和至少1次治疗后评估数据的1582名试验参与者（donanemab组766人，安慰剂组816人）。研究团队将患者按照治疗后达到的最低淀粉样蛋白水平分为十组，进而探讨不同水平与认知功能、日常生活能力以及血液生物标志物变化之间的关系。论文指出，采用这种分组分析方法，可以对淀粉样蛋白减少范围的临床影响进行更精细的评估，同时减少个体水平变异性的影响。

结果显示，在淀粉样蛋白水平最低的3组中，几乎所有（99.6%[472/474]）患者都接受了donanemab治疗，其中接受donanemab治疗的所有472名患者，在76周时都达到了淀粉样蛋白清除（根据PET评估淀粉样斑块

治疗后淀粉样蛋白水平越低的患者组，其临床进展越慢。淀粉样蛋白水平与两种主要临床评估工具——综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS，涵盖认知功能和日常功能）和临床痴呆评定量表（CDR-SB）得分的变化呈现强相关性，提示淀粉样蛋白清除程度能够解释大部分临床获益的差异。

iADRS：涵盖认知功能和日常功能 CDR-SB：评估认知和功能两大方面，具体包括记忆力、定向力、判断力和解决问题能力、社会事务、家庭和爱好、个人料理能力

▲治疗后达到的最低淀粉样蛋白水平与iADRS和CDR-SB评分呈现强相关性（图片来源：参考资料[1]）

除了临床症状，研究还分析了多种血液生物标志物的变化。结果显示，治疗后淀粉样蛋白水平与磷酸化Tau蛋白（p-tau217和p-tau181）以及神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的下降显著相关。这些生物标志物与神经退行性疾病活动密切相关，其下降进一步佐证了donanemab通过清除淀粉样蛋白发挥了病理层面的调控作用。

值得注意的是，这些血液标志物水平的下降往往在淀粉样蛋白水平最低的分组中更趋于稳定。这提示，降低淀粉样蛋白可能只能在一定程度上降低这些生物标志物水平，其他病理过程也对这些生物标志物的水平有影响。此外，神经丝轻链（NfL）的变化与淀粉样蛋白水平无关，提示该指标可能更多反映非淀粉样蛋白相关的神经损伤机制。