从“炎”论治——肾性贫血诊治新思路

摘要：作为慢性肾脏病（CKD）常见并发症之一，肾性贫血严重影响患者的生活质量。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的出现对肾性贫血治疗格局带来了积极影响，目前，HIF-PHI在国内上市已快7年，如何应用包括HIF-PHI在内的创新药物和优化肾性贫血综合管

作为慢性肾脏病（CKD）常见并发症之一，肾性贫血严重影响患者的生活质量。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的出现对肾性贫血治疗格局带来了积极影响，目前，HIF-PHI在国内上市已快7年，如何应用包括HIF-PHI在内的创新药物和优化肾性贫血综合管理策略一直是肾科领域的关注重点。本期我们将从“炎”论治，深入探讨肾性贫血诊治新思路。

“炎”多必失，如何跨越肾性贫血炎症屏障？

CKD贫血患者常常伴随有炎症状态，当炎症呈慢性、较难控制或诊断不明时，传统的铁剂和红细胞生成刺激剂（ESA）治疗往往效果不佳甚至无效[1]。而CKD患者晚期糖基化终末产物、晚期脂质氧化物等会激发炎症反应，且免疫力下降也会导致反复感染等，加重炎症反应的存在[2]。随着CKD进展，患者炎症状态不断加剧[3]。

炎症导致贫血的机制分析

炎症会通过多种途径促进贫血的发生发展，例如抑制红细胞生成素（EPO）生成、抑制骨髓红系增生、增加红细胞吞噬、增加肝脏分泌铁调素导致功能性铁缺乏[2,4]等。对于CKD患者，目前学界提出了“微炎症状态”的定义，即患者没有全身或局部显性的临床感染征象，但是存在低水平、持续的炎症状态，表现为炎症因子轻度升高[5]，当C反应蛋白（CRP）水平连续轻度超过正常时，即可诊断微炎症状态。

肾性贫血治疗，炎症屏障值得关注

基于炎症对贫血的影响，目前国内外CKD相关权威指南均推荐，在治疗肾性贫血前，应评估铁指标，而炎症状态是影响患者铁代谢的重要因素，应依据评估结果确定合适的血红蛋白（Hb）靶目标及治疗方式[2,6]。目前传统贫血治疗方案中，铁剂仅促进Hb合成、ESAs仅调控EPO通路[7]，无法跨越炎症屏障，治疗仍存在未满足的临床需求。

HIF-PHI打开肾性贫血管理新思路

HIF-PHI的问世开启了肾性贫血治疗的新时代。这种新型小分子口服药物通过模拟在低氧环境下，抑制脯氨酰羟化酶（PHD），稳定体内低氧诱导因子（HIF）水平，进而调控HIF信号通路下游靶基因，包括上调EPO、EPO受体和铁代谢相关基因和蛋白的转录及表达，同时可降低因炎症升高的铁调素水平，综合调控机体促进红细胞的生成和铁的利用，进而改善肾性贫血（图1）[4,8]，通过多通路作用机制，为跨越炎症屏障，改善肾性贫血，提供了治疗新选择。

图1 HIF-PHI纠正CKD贫血的多重作用机制

除了机制学研究外，循证证据也证实了HIF-PHI治疗肾性贫血可跨越炎症屏障的获益。一项评估各种HIF-PHIs（罗沙司他7项研究、达普司他2项研究、恩那度司他1项研究）对透析依赖（DD）CKD患者铁代谢和炎症反应影响的荟萃分析显示，ESAs组中CRP水平较高的患者的Hb反应低于CRP水平正常的患者，且炎症增加了DD-CKD患者对ESAs的剂量需求。相反，HIF-PHI组维持剂量与基线CRP或hsCRP水平无关。这些结果表明，与ESAs相比，HIF-PHI在炎症状态下能更有效地维持DD-CKD患者的Hb水平[9]CKD患者的贫血治疗经历了三个阶段，输血、ESAs和铁剂、HIF-PHI[10]。目前，ESAs和铁剂仍是较常用的肾性贫血治疗药物，但仍存在多方面局限， HIF-PHI的问世一定程度弥补了传统治疗的不足。部分既往对ESAs治疗无效、处于炎症或微炎症状态的患者，HIF-PHI治疗同样有效。

HIF-PHI的循证证据

近年来，随着对肾性贫血病理生理机制的深入理解，HIF-PHI类药物已经成为治疗肾性贫血的重要新选择。在临床实践中，HIF-PHI可能具有以下优势：

疗效与安全兼顾：一项大样本、多中心、中国人群Ⅳ 期研究证实，HIF-PHI可提升并长期维持肾性贫血患者 Hb 水平，且 52 周随访期间未发现超预期不良事件[11]。部分证据显示，与rHuEPO相比，HIF-PHI对血压或心血管参数的影响较小[12]便利性与依从性好：HIF-PHI类药物，尤其是口服制剂，提供了更高的治疗便利性，减少了患者因频繁注射ESAs和铁剂所带来的不便。国内研究证实，HIF-PHI的治疗依从性高于rHuEPO，这可能与口服给药的便利性有关[13-14]。

总结

CKD贫血严重程度与炎症水平正相关，肾性贫血的传统治疗无法逾越炎症这道屏障机制，而新型药物HIF‐PHI可通过多通路促进EPO生成和铁的利用，进而改善肾性贫血。HIF-PHI在伴或不伴炎症的肾性贫血患者中可有效维持Hb水平，是炎症状态下肾性贫血患者的治疗优选之一。

参考文献

1.中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会. 罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识[J]. 中华医学杂志, 2022,120(24): 1802.

2.中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南[J]. 中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.

3.Liu C, et al. Exp Ther Med. 2019;17(1):368-372.

4.Zarychanski R, et al. CMAJ. 2008;179(4):333-337.

5.陈江华,何强,徐莹. 维持性血液透析患者微炎症状态的认识与防治[J]. 中华肾脏病杂志,2005,21(2):117-118.

6.Mikhail A, et al. BMC Nephrol. 2017;18(1):345.

7.Schmid H, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(8):901-916.

8.Locatelli F et al. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-199.

9.Zheng Q, et al. Heliyon. 2023;9(4):e15310.