免疫治疗再升级！中山大学发现增强肝癌疗效的关键机制

摘要：由于肿瘤微环境的异质性，PD1治疗对肝细胞癌（HCC）患者的持续有效性仅限于一小部分患者，这凸显了需要确定能与 PD1 阻断协同作用的可靶向生物标志物。

【导读】由于肿瘤微环境的异质性，PD1治疗对肝细胞癌（HCC）患者的持续有效性仅限于一小部分患者，这凸显了需要确定能与 PD1 阻断协同作用的可靶向生物标志物。

近日，中山大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Targeting SQLE-mediated cholesterol metabolism to enhance CD8+ T cell activation and immunotherapy efficacy in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员证明了人类肝细胞癌（HCC）中 SQLE 表达升高与不良临床结局相关，并且与 CD8+ T 细胞浸润减少和活化减弱有关。抑制肿瘤细胞中的 SQLE 可抑制氧化固醇分泌，从而克服胆固醇限制并增强 CD8+ T 细胞的免疫反应。此外，用特比萘芬靶向 SQLE 可恢复 HCC 的抗肿瘤免疫，并与抗 PD1 疗法协同作用。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管免疫疗法取得了重大进展，但其临床效益仅限于一小部分肝细胞癌患者，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。越来越多的证据表明，肿瘤的代谢可塑性在塑造局部免疫微环境、促进肿瘤进展方面发挥着关键作用，同时也为将代谢疗法与免疫疗法相结合创造了机会。确定可药物作用的代谢靶点，以调节免疫反应并营造有利于治疗的微环境，对于提高免疫疗法的疗效至关重要。

SQLE抑制和抗PD1疗法在HCC模型中的协同抗肿瘤效应及其临床意义

研究人员评估了特比萘芬与抗 PD1 疗法的协同作用。研究人员将实验小鼠用特比萘芬和/或抗 PD1 治疗 2 周。单独使用抗 PD1 或特比萘芬治疗的小鼠表现出中等程度的抗肿瘤反应，而联合治疗组则显示出显著增强的肿瘤消退，并伴有肿瘤浸润 CD8+T 细胞的显著增加。

此外，研究人员在一种肝细胞癌（HCC）体细胞小鼠模型中再次验证了这些发现，该模型以 T 细胞浸润程度低以及对 PD1 抗体治疗具有抗性为特征。接受特比萘芬与抗 PD1 抗体联合治疗的小鼠表现出更长的存活期以及肿瘤面积的缩小。一致地，研究人员在联合治疗组中观察到了 Ki67+ CD8+ T 细胞的上调。综上所述，这些结果表明特比萘芬与免疫疗法协同作用，增强了 HCC 小鼠模型中的抗肿瘤免疫反应。

为了评估这些发现的临床相关性，研究人员分析了一组接受免疫检查点阻断（ICB）疗法（抗 PD1）的肝细胞癌（HCC）患者队列。通过多重免疫染色检测了 SQLE 表达和 CD8+ 细胞浸润情况。结果表明，在这些 HCC 患者中，较高的 SQLE 表达往往与对 ICB 疗法的反应较差相关。综上所述，这些数据表明特比萘芬抑制 SQLE 可以提高 ICB 疗法的疗效，并且 SQLE 表达可能作为预测 HCC 患者对免疫治疗反应的新型生物标志物。