破坏保护性自噬！西南大学/重庆医科大学合作发文：克服胶质瘤化疗耐药性的治疗新策略

摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和致命性的胶质瘤，目前的标准治疗包括手术切除、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗。然而，对TMZ的治疗耐药经常出现，部分原因是自噬。

【导读】胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和致命性的胶质瘤，目前的标准治疗包括手术切除、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗。然而，对TMZ的治疗耐药经常出现，部分原因是自噬。

近日，西南大学/重庆医科大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Sanggenol L Enhances Temozolomide Drug Sensitivity by Inhibiting Mitophagy and Inducing Apoptosis Through the Regulation of the TRIM16-OPTN Axis in Glioblastoma”，本研究中，研究人员通过对桑树代谢产物的筛选，发现了一种生物活性小分子桑根酚 L（SL），其能够抑制胶质母细胞瘤的生长并阻断自噬流，通过脂质体给药系统给药时能显著增强替莫唑胺的化疗敏感性。机制上，SL 被发现通过促进 OPTN 的泛素介导的蛋白酶体降解来抑制线粒体自噬。此外，首次证明 SL 能上调 TRIM16 的表达，TRIM16 在胶质母细胞瘤中作为 OPTN 降解的 E3 泛素连接酶发挥作用。这些发现表明 SL 通过 TRIM16 介导的 OPTN 降解破坏自噬并诱导凋亡，从而增强替莫唑胺的敏感性。

研究背景

神经胶质瘤是中枢神经系统中最常见且最致命的原发性肿瘤，占所有原发性脑肿瘤的 28%，占脑恶性肿瘤的 80%。神经胶质瘤起源于神经胶质干细胞或祖细胞，根据 2021 年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类，依据其恶性程度分为 1 至 4 级。多形性胶质母细胞瘤（GBM）是弥漫性神经胶质瘤中最具侵袭性和高级别的亚型，其特点是广泛浸润和快速进展。GBM 占所有成人中枢神经系统恶性肿瘤的约 46.6%。GBM 的发病率随年龄增长而增加。尽管采取了包括最大范围手术切除后进行放疗和化疗在内的积极治疗手段，但其根治仍难以实现。中位总生存期约为 14 个月，5 年生存率仅为 5.5%，情况十分严峻。

SL通过阻断替莫唑胺耐药株的保护性自噬提高替莫唑胺的化疗敏感性

本研究中，研究人员探讨了替莫唑胺与SL 联合使用的协同作用潜力。研究人员证实了在较长时间内存在协同作用。流式细胞术和蛋白质免疫印迹实验结果还表明，SL 显著增强了替莫唑胺耐药株的细胞凋亡。为了评估替莫唑胺与SL 联合治疗的体内疗效，研究人员进行了原位胶质母细胞瘤植入实验。这些实验表明，接受联合治疗的小鼠肿瘤体积明显小于单独使用任一药物治疗的小鼠。研究人员在小鼠体内建立了原位肿瘤模型，并用替莫唑胺（TMZ）、SL 或其组合进行治疗。活体成像显示，SL 在病变部位有大量积聚，联合治疗组的肿瘤生长明显低于单药治疗组。替莫唑胺（TMZ）与 SL 的联合治疗显著延长了治疗小鼠的生存期。苏木精 - 伊红（H&E）染色显示肿瘤体积显著减小，联合治疗同样显示出显著优势。免疫组化分析证实，联合治疗后肿瘤切片中的蛋白表达模式与体外观察结果一致。总之，本研究凸显了 SL 与 TMZ 联合治疗在克服 TMZ 耐药性和提高胶质母细胞瘤治疗效果方面的潜在治疗价值。