中科大最新研究：次牛磺酸能帮细胞“减负”，延缓衰老！

摘要：你是否想过，一块鲜美的牛肉，除了满足味蕾，或许还隐藏着延缓衰老的生物学钥匙？近年来，单细胞水平的表型和转录组学研究揭示了细胞在氧化应激和衰老过程中存在显著的异质性，但细胞代谢作为细胞功能的核心调控者，其单细胞水平的异质性及其与细胞氧化和衰老状态的联系尚未被充分

你是否想过，一块鲜美的牛肉，除了满足味蕾，或许还隐藏着延缓衰老的生物学钥匙？近年来，单细胞水平的表型和转录组学研究揭示了细胞在氧化应激和衰老过程中存在显著的异质性，但细胞代谢作为细胞功能的核心调控者，其单细胞水平的异质性及其与细胞氧化和衰老状态的联系尚未被充分阐释。传统代谢组学依赖组织或细胞群体分析，掩盖了单细胞层面的代谢差异；现有单细胞技术多聚焦代谢组本身，未关联细胞表型。因此，开发了能够整合单细胞代谢组学和细胞表型的跨模态分析技术，为研究细胞代谢与功能之间的关系提供了创新的方法。

2025年3月20日，nature communicaiton在线发表了中国科大熊伟教授课题组和朱洪影教授课题组题为“Integrative single-cell metabolomics and phenotypic profiling reveals metabolic heterogeneity of cellular oxidation and senescence”的研究文章，研究利用单细胞代谢组学技术结合活体成像技术，对不同氧化水平细胞间显著的代谢组异质性进行解析，并能基于单细胞代谢组预测细胞的异质状态。值得注意的是，预先存在的代谢组异质性决定了细胞在氧化损伤下的命运分歧。通过补充经SCLIMS筛选的关键代谢物（如牛肉中的次牛磺酸），成功降低了细胞氧化水平并延长了线虫寿命。

1. 实验方法

SCLIMS技术（核心）：结合单细胞质谱（SCMS）与活细胞荧光成像，同步捕获同一细胞的代谢组和表型特征。

活细胞表型标记：用 DCFDA（活性氧荧光探针）标记细胞氧化水平（荧光强度越高，氧化水平越高），通过活细胞成像记录单细胞氧化状态。

单细胞取样：用膜片钳显微操作技术精准采集已成像的单个细胞胞质成分。

质谱分析：通过高分辨率质谱（Q Exactive Plus MS）检测单细胞代谢物，覆盖m/z 67-1000范围，筛选信噪比>3且检出率>20%的离子信号（>500种代谢物），经HMDB数据库注释及MS/MS验证。

数据整合：研究将单细胞代谢组数据与对应细胞的DCFDA荧光强度配对，构建跨模态数据集。

2. 实验思路

1. SCLIMS跨模态平台的构建与验证

研究首先利用SCLIMS技术，成功实现了对同一单细胞的代谢组与其氧化水平（通过DCFDA荧光探针标记，图1a）的同步捕获。为确认数据的可靠性，研究人员进行了严谨的验证，结果显示DCFDA标记过程本身并未对细胞代谢组造成显著干扰，这一点在PCA、UMAP、t-SNE等降维分析中得到了证实（图1c-e），且代谢物之间的相关性保持稳定（图1f）。初步的热图分析（图1b）则直观地提示，细胞的代谢状态与其氧化水平之间存在密切关联。

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图1 整合单细胞代谢组学和细胞表型的跨模态分析平台

2. 单细胞代谢组与细胞OS水平显著关联

研究首先以关键抗氧化代谢物谷胱甘肽（GSH）为例，发现其水平与细胞氧化水平（OS）呈明显负相关（图2a）。进一步全局分析显示，共有254种代谢物与OS显著相关，其中61.4%为负相关，包括GSH、ATP、磷酸肌酸等重要能量与保护性分子（图2b）。对关键代谢物及能量指标的相关性分析表明，随着OS升高，细胞的核心代谢功能明显受损（图2c-h）。MSEA通路富集结果进一步揭示，OS升高状态下发生下调的代谢通路既包括线粒体电子传递链、谷胱甘肽代谢、脂质合成等已知衰老相关通路，也发现了如谷氨酸代谢、果糖降解等新的潜在调控路径（图2i）。

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图2 细胞代谢组学与细胞OS水平的相关性分析

3. 细胞亚群划分与代谢特征分析

基于单细胞代谢组数据，研究人员将细胞划分为六个亚群（C1–C6），各亚群在氧化水平（OS）上呈现显著差异，其中C1的OS最低，C6最高。拟时序分析进一步揭示，细胞存在从低OS状态（C1）向高OS状态（C6）逐渐过渡的趋势，表明代谢特征动态变化引导了氧化状态的演进。不同亚群具有独特的代谢标志物，例如C1富含GSH、ATP等保护性代谢物，而C6则积累糖酵解中间产物，提示各群体在代谢通路上存在功能分化。

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图3 跨模态分析解释各亚型特异性代谢特征和代谢组动态变化

4. 机器学习模型预测细胞状态

为评估代谢组对细胞状态的预测能力，研究构建了机器学习分类模型，能够依据代谢谱准确地将细胞划分至上述六个亚型，多类别ROC曲线的平均AUC达0.98，混淆矩阵显示平均分类准确率为86.62%。进一步构建的回归模型可直接从代谢组预测OS连续值，预测结果与实际测量值高度相关（r=0.88, P=1.45×10⁻²⁰）。该预测模型在MEFs细胞中也表现出良好泛化能力（AUC=0.99，r=0.6），说明其具有较强的普适性。

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图4.基于单细胞代谢组学的机器学习指导的OS水平预测

5. 初始代谢异质性决定细胞命运

在未受氧化胁迫的初始细胞中，尽管OS水平整体均一，代谢组却可区分为两个聚类（Cluster-I/II）。其中Cluster-I富集保护性代谢物，与低OS表型相似；Cluster-II则呈现高OS相关代谢特征。通过流式分选高/低GSH细胞群分别对应这两个代谢亚型，并在施加氧化处理后发现，原低GSH群体（MROS）的OS升高更显著，衰老标志物表达也明显增加，证明细胞在应激前的内在代谢差异可预测其后续衰老命运。

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图5 初始细胞中的代谢异质性

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图6 细胞代谢特征在OS和OS诱导的衰老中的决定作用

6. 关键代谢物可缓解OS、衰老并延长寿命

研究人员筛选出次牛磺酸、磷酸肌酸和O-磷酸乙醇胺三种关键代谢物进行功能验证。细胞实验表明，补充这些代谢物可显著降低OS水平达67%，减少衰老细胞比例48%，缓解生长停滞并恢复线粒体膜电位。在线虫模型中，代谢物干预同样展现出抗衰老效果：寿命延长33%–50%，老年个体氧化水平下降，运动能力得到改善，说明这些代谢物在模式生物中具有保守的延缓衰老作用。

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图7.关键代谢物对OS和诱导衰老的影响

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图8 代谢干预可延缓秀丽隐杆线虫的衰老

该研究通过整合单细胞代谢组学和细胞表型的跨模态分析技术（SCLIMS技术），揭示了细胞代谢异质性在氧化应激与衰老中的决定性作用，并筛选出具有抗衰老潜力的关键代谢物，为衰老相关疾病的干预提供了新思路。

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