摘要：免疫治疗已经成为胃癌晚期一线标准治疗。局部进展期胃癌新辅助免疫治疗正在开展临床研究。初步结果显示，与新辅助化疗比较，新辅助免疫治疗（联合化疗或联合化疗及靶向治疗或联合化疗和放疗或双免疫治疗）后患者术后病理完全缓解率获得显著提高。胃周围区域淋巴结对免疫治疗的疗效
摘要
免疫治疗已经成为胃癌晚期一线标准治疗。局部进展期胃癌新辅助免疫治疗正在开展临床研究。初步结果显示，与新辅助化疗比较，新辅助免疫治疗（联合化疗或联合化疗及靶向治疗或联合化疗和放疗或双免疫治疗）后患者术后病理完全缓解率获得显著提高。胃周围区域淋巴结对免疫治疗的疗效起到至关重要的作用，对于临床判断临床部分缓解（cPR）或临床完全缓解（cCR）的病例，缩小胃切除范围和淋巴结清扫范围，以免切除过多的正常淋巴结，对后续可能实施免疫治疗的疗效至关重要。免疫治疗时代，基于临床实践，应该对以手术为主时代D2淋巴结清扫范围进行重新评估。使患者在保障手术质量的前提下，避免过度治疗，减少相关手术创伤，提高围手术期安全，改善患者的生活质量。随着Checkmat649为代表的免疫治疗在胃癌晚期一线取得高级别循证证据，免疫治疗在局部进展期胃癌围手术期及Ⅳ期胃癌转化治疗中的探索已广泛开展［ 1 ］ 。虽然目前仍未有围手术期免疫治疗的高级别证据，但是近期结果显示，新辅助免疫治疗手术后病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率较新辅助化疗大幅提高，既往标准胃癌根治术推荐的D2淋巴结清扫范围受到质疑。本文就局部进展期胃癌围手术期免疫治疗的进展以及术前接受免疫治疗病例胃癌根治手术策略进行探讨。一、 局部进展期胃癌围手术期的免疫治疗
2023年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）发布了KEYNOTE585的临床研究结果［ 2 ］ ：全组1 007例患者，其中亚洲病例占38%；分为主队列和FLOT队列，主队列化疗+免疫治疗（化免组）与单纯化疗组患者pCR率分别为12.9%和2.0%（P=0.000 01），化免组与单纯化疗组患者中位无事件生存期（event-free survival，EFS）分别是44.4个月和25.3个月（P=0.019 8）。该结果令业界感到意外。由于试验设计复杂、过多的中期分析消耗了α值，使中位EFS的P值差0.002而未获得统计学差异。2025年初发表在JCO杂志的DRAGONⅣ研究公布了近期结果［ 3 ］ ：试验组采取SOX（奥沙利铂+替吉奥）联合卡瑞丽珠单抗+广谱抗血管生成靶向药物阿帕替尼，对比SOX用于局部进展期胃癌的新辅助治疗，靶向治疗+免疫治疗+化疗（靶免化组）患者手术后pCR率达到18.3%，较对照组（5.0%）提高了13.3%。针对HER-2阴性的局部进展期胃癌，采取靶免化模式进行新辅助治疗取得初步结果。2023年ESMO同时发布的MATTERHORE研究近期结果显示，化免组患者较单纯化疗组的pCR率显著提高（19%比7%，P［ 4 ］ 。MATTERNORE 研究选择全人群患者入组，亚组分析显示，CPS评分≥1和≥5的患者可以获得更高的pCR率，与其他人群比较，亚洲人群可以获得更高的pCR率［ 4 ］ 。本中心一项信迪利单抗联合SOX对比SOX新辅助治疗局部进展期胃癌的多中心、前瞻性随机对照Ⅱ期研究（PERSIST）入组结束，初步结果显示，免疫治疗+化疗（免化）组病例术后pCR率达到27.8%［ 5 ］ 。2024年，美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会壁报报告了国内一项Ⅱ期多中心前瞻随机对照研究，结果显示，靶免化组手术pCR率显著优于化靶组（38.1%比14.3%，P［ 6 ］ 。国内另一项局部进展期胃癌采取新辅助化疗+免疫治疗+放疗新辅助治疗的单臂研究（SHARED）结果显示，术后pCR率达到42%［ 7 ］ 。本中心的一项AK104（卡度尼利单抗）联合SOX用于局部进展期胃癌围手术期治疗的Ⅱ期前瞻性多中心随机对照研究（CTR20232285）的初步结果显示，治疗组患者的手术pCR率达到50%。欧洲一项阿替利珠单抗联合FLOT化疗对比单纯FLOT化疗用于可切除局部进展期胃及食管胃结合部腺癌的Ⅱ、Ⅲ期多中心随机对照研究（DANTE/IKF-s633）初步结果显示，接受化免的所有患者术后pCR率为24%，其中高度微卫星不稳定（high-microsatellite instability，MSI-H）/错配修复蛋白缺陷（deficeient mismatch repair，dMMR）病例pCR率高达63%［ 8 ］ 。INFINITY研究（INFINITY study by GONO）结果证实，队列1：15例MSI-H/dMMR局部进展期胃癌，采取曲美木单抗+度伐利尤单抗新辅助治疗后，患者术后pCR率为60%，主要病理缓解（major pathological response，MPR）率为80%，中位随访28.1个月后，24个月时的无进展生存（progression-free survival，PFS）率和总体生存（overall survival，OS）率分别为84.1%和91.7%；队列2：17例患者接受曲美木单抗+度伐利尤单抗治疗后，13例达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）并开始接受非手术管理，在中位随访时间11.5个月期间，有1例患者因局部进展而接受挽救手术，12个月非胃切除生存率为64.2%［ 9 ］ 。该研究为免疫优势人群（MSI-H/dMMR）采取去化疗、去手术的治疗模式进行了有益探索。而RESOLVE研究为代表的新辅助化疗术后pCR率仅为5%左右［ 10 ］ 。在化疗为主的时期，Ⅳ期胃癌转化治疗的报道中鲜有pCR病例。本中心早期开展的紫杉醇+替吉奥+阿帕替尼的单中心随机对照研究，虽然R0手术转化率达到63.5%，两组患者术后1年生存率差异有统计学意义（96.3%比55.2%，P［ 11 ］ 。KEYNOTE811研究开创了HER-2阳性胃癌病例靶免化的新模式。2025年，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（American Society of Clinical Oncology-Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI）发布了最新随访结果，综合病理评分（CPS评分）>1的HER-2阳性胃癌患者采取靶免化模式可以显著改善患者的客观缓解率（overall response rate，ORR）、EFS和OS［ 12 ］ 。本中心开展的HER-2阴性Ⅳ期胃癌四药转化治疗的单臂研究（Co-Star）的初步结果显示，接受转化手术的33例中5例（15.2%）达到pCR，7例（21.2%）原发肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）为0级［ 13 ］ 。随着免疫治疗在实体瘤晚期一线治疗中取得全球共识，并作为包括胃癌在内晚期一线的标准治疗模式，免疫治疗作用机制的研究越来越引起重视。其最主要的机制是激活机体免疫细胞，其中区域淋巴结发挥重要作用［ 14 ］ 。免疫治疗可以通过多种方式激活T细胞，如免疫检查点抑制剂能阻断程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）等免疫检查点分子，使T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤能力。树突细胞（dendritic cell，DC）是重要的抗原呈递细胞，一些免疫治疗药物可以促进DC的摄取、处理呈递抗原、激活初始T细胞，启动特异性免疫应答［ 15 ］ 。而正常淋巴结作为免疫细胞的“训练基地”，上述T细胞激活或扩增和免疫检查点调控均在淋巴结中发生。正常淋巴结通过调节性T细胞和髓系来源抑制细胞抑制过度免疫反应，防止自身免疫损伤，免疫治疗需要打破这种耐受（CTLA-4抑制剂靶向调节性T细胞）［ 16 ］ 。★
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参考文献【略】
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