摘要：2025年9月11日，有“诺贝尔奖风向标” 之称的拉斯克基础医学研究奖（Albert Lasker Basic Medical Research Award）揭晓，德国马普所的迪尔克·戈尔利希（Dirk Görlich）和美国得克萨斯大学西南医学中心的史蒂文·

导读：

2025年9月11日，有“诺贝尔奖风向标” 之称的拉斯克基础医学研究奖（Albert Lasker Basic Medical Research Award）揭晓，德国马普所的迪尔克·戈尔利希（Dirk Görlich）和美国得克萨斯大学西南医学中心的史蒂文·麦克奈特（Steven L. McKnight）因在蛋白质“低复杂性结构域”（low-complexity domains, LCDs）的结构和功能研究方面的贡献而获奖。

拉斯克奖官网介绍，二人的研究深刻揭示了低复杂性结构域在细胞内物质运输、胞内组织以及相关疾病发生过程中的关键作用，重塑了人类对于细胞组织原理的认知[1]。

其中，迪尔克·戈尔利希揭示了核孔复合体中充当选择性屏障的 “凝胶” 正是由富含低复杂性结构域的核孔蛋白所形成；史蒂文·麦克奈特则发现了低复杂性结构域可通过相分离驱动细胞内部无膜细胞器的形成。

在传统的生物学教科书中，蛋白质是结构精密、功能特异的“分子机器”。其氨基酸序列的多样性赋予了蛋白质丰富的化学特性，不同的组合造就了千变万化的生物学功能。蛋白质稳定且复杂的三维折叠结构，是实现相关生物功能的基础。

然而，许多蛋白质中却存在一段看似“无序”的区域——仅由少数几种氨基酸重复构成的“低复杂性结构域”（low-complexity domains, LCDs）。长期以来，这类区域因缺乏固定构象，被视作没有明确结构和功能的“软尾巴”，甚至被认为是生物演化过程中的冗余片段，难以登上分子生物学的“主舞台”。

直到迪尔克·戈尔利希（Dirk Görlich）和史蒂文·麦克奈特（Steven L. McKnight）的开创性研究发表，上述传统认知才被颠覆。他们的研究显示，这些看似简单的序列绝非冗余，而是在细胞的物质运输、动态结构组装以及功能区室化等关键过程中发挥着不可或缺的作用。

真核细胞内部可以划分为多个由膜分隔的区室，以容纳不同功能的分子机器。其中，细胞核是最具代表性的膜性细胞器之一，核膜将核内物质与细胞质分隔开来。分子在这两个区域之间的移动依赖于一种高度选择性的运输系统——核孔复合体（nuclear pore complexes）。这些蛋白质通道穿透核膜，形成核质与细胞质之间物质交换的通道。

1993 年，戈尔利希在英国剑桥 MRC 分子生物学实验室从事博士后研究期间，便开启了他在核运输领域的探索。在选择研究课题时，他立志要攻克 “尚未解决的开放性问题”。而当时，蛋白质如何进入细胞核，正是细胞生物学中最神秘、最不为人知的前沿领域之一。正是在这段关键时期，他发现了一种关键的蛋白分子——输入蛋白（importin）[2]，为理解蛋白质进入细胞核的机制奠定了基础。

此后，戈尔利希的研究长期聚焦于一个长期困扰生物学家的难题：核孔复合体的运输机制。

核孔复合体由数百个蛋白质组成，大部分核孔蛋白拥有特殊的“低复杂性结构域”（LCDs）。这些 LCDs 由大量苯丙氨酸（F）和甘氨酸（G）重复序列构成，即所谓 “FG 重复”，结构上也没有明确的三维折叠。

几十年来，科学家们观察到这些 FG 重复序列与转运蛋白结合后，可以让分子顺利通过核孔 [3]。为何转运蛋白与核孔蛋白的结合非但没有减缓其移动，反而可以高效穿越？核孔如何在“高度通透”与“严格筛选”之间实现精妙平衡？

2001 年，在德国海德堡大学分子生物学中心（ZMBH）建立独立研究组不久的戈尔利希，利用荧光染料标记了转运蛋白及其货物蛋白，实现了对蛋白质从细胞质向细胞核输入速率的精确测量 [4]。实验结果令人震惊：核孔复合体能够以极高的效率和容量运输大分子，远超此前认知。

这一发现也引发了更深层的思考：究竟是什么机制阻挡了其它绝大多数分子的自由进入？而转运蛋白又是如何精准 “破解” 的？

“这时我们开始想到，也许存在一个屏障。” 戈尔利希在 2024 年的一次采访中回忆道。[5]

戈尔利希提出了一个极具前瞻性的假说：这些 FG 重复序列并不是无序的“散乱线头”，而是能够相互作用，形成一种特殊的“凝胶屏障”。核孔蛋白的低复杂性结构域因其富含苯丙氨酸而具有疏水性，这些疏水区域相互吸引，就像一堵隐形的墙，能阻止绝大多数大分子自由穿行；然而一旦有转运蛋白结合了货物，就能与这层屏障发生特定的疏水相互作用，使复合物像“融化了”一样顺利进入核孔并通过。他称之为 “选择性溶剂化” 模型（selective solvation）。

为了验证这一假说，时任马克斯·普朗克生物物理化学研究所所长的戈尔利希在 2006 年开展了一个不同寻常的实验：把核孔蛋白的 LCD 片段从细胞中纯化出来，单独研究它们的特性。令人惊讶的是，这些低复杂性片段在试管中会自发聚集，形成肉眼可见的半透明凝胶。更令人震撼的是，这种人工形成的凝胶竟然表现出与细胞核孔相同的选择性：普通分子无法进入，而携带转运蛋白的货物却能顺利穿透。

同时，戈尔利希通过基因工程，将每个苯丙氨酸替换为非疏水性的丝氨酸，结果蛋白质保持液态未形成凝胶，这表明疏水性是凝胶形成的关键 [6]。

“对一名科学家来说，最令人兴奋的事情，就是看到一个问题，并找到一个解决方案。”2023年，戈尔利希接受采访时表示：“二十年前，当我们首次提出“选择性传输相” （transport selective phase）的概念时，它曾遭遇极大的质疑。那时我们不仅要解决科学问题，还要在此后的岁月里说服怀疑者。从某种意义上说，我们的工作走在了时代前面。” [7]

可以说，戈尔利希的发现从根本上改变了人们对细胞核运输机制的理解。

传统上，科学家们以为核孔复合体主要依赖刚性的结构和简单的筛选作用来控制分子进出。戈尔利希的工作揭示，正是这些看似“无序”的低复杂性结构域，通过微弱却广泛的疏水相互作用，自发构建出一种动态而高效的分子通道。这不仅回答了“核孔如何既阻挡杂质又快速通行信号分子”的难题，也为理解低复杂性结构域在细胞组织中的多种作用提供了新的思路。

与专注于核孔运输的戈尔利希不同，麦肯特自 20 世纪 80 年代起便长期致力于基因调控领域的研究。然而，一次偶然的观察发现，把他带回了早年关注过的 LCDs，并最终彻底革新了人们对基因表达调控乃至细胞组织方式的理解。

故事的开端是一次实验 “事故”。2012 年，时任美国得克萨斯大学西南医学中心生物化学系主任的麦克奈特和合作者加藤正人（Masato Kato）正在寻找一种能够促进胚胎干细胞分化为心肌细胞的化合物，他们将一种异噁唑类化合物的衍生物加入了培养体系中。出乎意料的是，数百种蛋白质都被它捕获，看似一场“非特异性结合灾难”。然而，麦克奈特敏锐地发现，这些被捕获的分子中有许多是 RNA 结合蛋白，而它们的共同特征就是含有 LCDs [8]。

这一观察激发了他的猜想。果然，当他和加藤删除这些蛋白的 LCD 时，它们不再与化合物结合；反之将 LCD 拼接到其他蛋白上，便立刻有了结合能力。这一结果说明，LCD 是结合的充要条件。更令人振奋的是，其中一个含 LCD 的蛋白会自发形成凝胶。这与戈尔利希在核孔蛋白中发现惊人地相似。

麦克奈特立刻意识到，这一现象可能揭示了细胞内一种全新的组织机制。他敏锐地把这一现象与细胞内“无膜细胞器”联系起来。

早在2009年，布兰温（Brangwynne）、海曼（Hyman）和尤利歇（Jülicher）就提出，细胞内某些 RNA 颗粒（RNA granules），如 P 颗粒，能通过 “液-液相分离”形成，表现得如同可流动的液滴，但其背后的分子基础尚不清楚 [9]。麦克奈特的研究恰好补上了这一关键拼图：低复杂性结构域正是驱动相分离的核心元件。

2017 年，通过电子显微镜和X射线衍射，他们观察到 LCDs 形成的凝胶里含有规则的纤维，呈现典型的“交叉 β 结构”。这种结构与阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的淀粉样纤维相似，但与病理性沉积物不同，LCDs 的聚集是可逆的、脆弱的，可以轻易被分解。麦克奈特提出，正是这种微弱而短暂的主链氢键，支撑了细胞内部 RNA 颗粒等无膜细胞器的形成 [10]。

2022 年，麦克奈特通过一种新颖的实验方法，直接验证了蛋白质主链间的氢键——交叉 β 结构的核心要素——是否参与 LCDs 的组装。操纵这类氢键并不容易，因为标准的基因工程方法改变的是侧链而非主链。他通过化学方法阻断了主链上的氮原子的氢键形成，结果显示 LCDs 的聚集能力被削弱 [11]。这直接证明了主链氢键在 LCDs 相分离中的关键作用。单个氢键的破坏就能带来可测量的变化，说明 LCDs 的聚集处于一个微妙的平衡点。

麦克奈特的研究展现了 “弱相互作用的力量” ：正是这些看似脆弱的、瞬息即逝的氢键，使细胞能够快速而灵活地组织自身。而当这一平衡被打破，疾病便随之发生。麦克奈特的工作使大家认识到，LCDs 不是“无功能的冗余序列”，而是细胞组织与调控的核心元件。

“这项工作多年来一直极具挑战，因为我们一开始缺乏足够的技术手段，只能观察到这些蛋白质会发生聚集。但我们始终坚持不懈，一点一点地推进，而这正是科学研究的乐趣所在。” 获奖后，麦克奈特在接受采访时说道 [12]。

戈尔利希和麦克奈特从不同的研究路径切入 LCDs 领域，却得出了殊途同归的结论：LCDs 并非 “垃圾序列”，而是细胞实现动态组织的关键。两位科学家的开创性工作，不仅深化了人们对生命基本组织原理的理解，也为相关疾病的发病机制提供了全新的解释框架。

[1]https://laskerfoundation.org/winners/structures-and-functions-of-low-complexity-domains/

[2]Görlich, Dirk, et al. "Isolation of a protein that is essential for the first step of nuclear protein import." Cell 79.5 (1994): 767-778.

[3]Shah, Sundeep, Stuart Tugendreich, and Douglass Forbes. "Major binding sites for the nuclear import receptor are the internal nucleoporin Nup153 and the adjacent nuclear filament protein Tpr." The Journal of cell biology 141.1 (1998): 31-49.

[4]Ribbeck, Katharina, and Dirk Görlich. "Kinetic analysis of translocation through nuclear pore complexes." The EMBO journal (2001).

[5]https://www.youtube.com/watch?v=fflrZVV72HA

[6]Frey, Steffen, Ralf P. Richter, and Dirk Görlich. "FG-rich repeats of nuclear pore proteins form a three-dimensional meshwork with hydrogel-like properties." Science 314.5800 (2006): 815-817.

[7]https://www.youtube.com/watch?v=55siwZbDpt4

[8]Kato, Masato, et al. "Cell-free formation of RNA granules: low complexity sequence domains form dynamic fibers within hydrogels." Cell 149.4 (2012): 753-767.

[9]Brangwynne, Clifford P., et al. "Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation." Science 324.5935 (2009): 1729-1732.

[10]Kato, Masato, and Steven L. McKnight. "Cross-β polymerization of low complexity sequence domains." Cold Spring Harbor perspectives in biology 9.3 (2017): a023598.

[11]Zhou, Xiaoming, et al. "Mutations linked to neurological disease enhance self-association of low-complexity protein sequences." Science 377.6601 (2022): eabn5582.

[12]https://www.instagram.com/reel/DOdqJ6njXlx/

编辑：ThymolBlue

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