摘要：白细胞减少症是指外周血液中白细胞计数持续小于4.0×109/L的一种常见的血液病，是通过化疗治疗癌症时最常见的不良反应，最主要的表现是外周血白细胞数量减少。白细胞减少会导致机体免疫力降低，更易发生感染，从而影响患者的化疗效果，增加病人因感染而导致的死亡率[1]

白细胞减少症是指外周血液中白细胞计数持续小于4.0×109/L的一种常见的血液病，是通过化疗治疗癌症时最常见的不良反应，最主要的表现是外周血白细胞数量减少。白细胞减少会导致机体免疫力降低，更易发生感染，从而影响患者的化疗效果，增加病人因感染而导致的死亡率[1]。目前，西医主要通过生物药和化学药来治疗白细胞减少症，包括粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF），但该治疗手段产生的不良反应较多，会引起发热、骨节酸痛等[2]。口服用的化学药物如鲨肝醇、利可君等虽具有一定的疗效，但作用缓慢，治疗周期长。中医学对于白细胞减少症研究已久，近年来已取得较大进展，中医治疗不仅能较稳定升高白细胞数，还能显著改善相关临床症状和中医症候，不良反应小，安全性高，具有广阔前景。

1 传统中医对白细胞减少症的认识

在传统中医学中并不存在白细胞减少症这一病名，但根据其乏力、头晕、四肢酸软等的临床症状，可以将其归属于中医的“血虚”“气虚”范畴，这与《医学入门》中写到的“食少神昏，精不荣，筋骨酸痛，潮汗咳嗽，此虚证也”也极为相似。该病病因多为饮食不节、脾胃虚弱、气血两虚、外感风寒、肾精亏损等，其中脾肾两虚、气血不足是其发病的主要病机。《素问·五运行大论》提出了“肾生骨髓”的传统中医理论，认为肾藏精，精能生髓，髓藏于骨中并转化为血液。肾精的生成主要依赖于脾的运化功能正常，将水谷精微输送于肾，并依靠肾的滋养、温煦作用，使骨髓充盈，进而化生血液并输送到脉络中。脾化后天之精微，肾藏先天之精髓，互为资生，相辅为用[3]。患者在药物的影响下，骨髓受损，肾精耗损，导致骨髓无法充盈，血液生成受阻，精血无法再生。此外，药物的副作用还可能导致饮食失调和过度疲劳，进一步损害脾肾功能，减少气血和肾精的来源，最终导致气血不足，引发白细胞减少。在治疗上，中医强调辨证施治，针对该病症多以补气养血，补益脾肾为主。

2 现代医学对白细胞减少症的认识

白细胞减少症的病因复杂，包括细菌、病毒感染，服用抗癌药物的药物不良反应及血液系统疾病等，其中药物不良反应是主要病因。白细胞减少症的主要表现为细胞生成减少、细胞破坏或消耗过多、分布异常，目前发病机制主要围绕白细胞生成障碍、造血微环境受损、白细胞损伤消耗过多等方面展开研究。

2.1 白细胞生成障碍

白细胞生成障碍主要是造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）衰老或损伤引起的，HSCs能够自我更新并分化成各类血细胞[4]。然而，HSCs的衰老或损伤，会导致其自我更新能力下降，分化减少，进而使白细胞数量减少。研究发现，多个信号通路能够调控HSCs的增殖、分化及凋亡等生物过程，维持HSCs稳态。如PI3K/AKT/mTOR信号通路，磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）能够激活下游的蛋白激酶B（protein kinase B，AKT），调节巨噬细胞线粒体自噬，进而磷酸化包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）在内的多种下游效应蛋白来传递信号[5-6]。该通路异常激活会使HSCs过度分化，导致HSCs的自我更新能力下降，最终使HSCs耗竭[7]，异常抑制则会使HSCs维持在静息状态，无法增殖分化[8]。此外，造血因子如白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素（interferon，IFN）、集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）等能够影响骨髓的造血活动[9]。多种造血生长因子与相应受体结合后，能够活化Janus激酶2（janus kinase2，JAK2），激发受体酪氨酸磷酸化反应被转录激活因子5（signal transducer and activator of transcription 5，STAT5）所识别[10]。STAT5被激活，启动JAK2-STAT5信号通路，促进HSCs增殖分化。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）作为调控细胞生长分化的重要蛋白质，能够诱导受体磷酸化，激活TGF-β/Smad信号通路，上调细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）的表达水平，维持HSCs静止状态[11]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）也能够影响HSCs的增殖和分化[12]。ROS水平过低使HSCs多处于静止期，ROS水平过高使更多的HSCs激活进入细胞周期，导致过度消耗[13-14]。具体作用机制见图1。

2.2 造血微环境受损

骨髓微环境由骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）、细胞因子以及细胞外基质等组成，共同协调HSCs的生命活动。然而，由辐射等导致的骨髓损伤会改变骨髓微环境，引起造血细胞凋亡和BMSCs增殖抑制，最终影响外周血细胞。Wnt-catenin信号通路能够调节造血过程，Wnt蛋白与细胞表面受体结合可以激活下游的信号传导途径，影响HSCs增殖分化[15]。然而，过度激活Wnt通路会损害HSCs，造成分化障碍或造血功能不全[16]。Notch信号通路由Notch受体、Notch配体及下游效应分子组成，共同调控骨髓造血功能[17]。配体Jagged1能够激活受体Notch1，增加HSCs数量[18]。受体Notch2激活会增强AKT的激活并保护受损细胞免受凋亡，维持HSCs稳定[19]。核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路诱导产生细胞因子，促进HSCs增殖与分化[20]。非经典NF-κB信号的缺失则会损害HSCs的自我更新能力[21]。此外，药物能够改变机体肠道菌群的丰度分布，如拟杆菌、埃希氏菌、志贺氏菌等菌群的比例发生变化，会诱导骨髓发生衰竭，干扰骨髓的正常生理功能，并对造血功能造成损害[22-23]。具体作用机制见图2。

2.3 白细胞损伤消耗过多

ROS在调节多种细胞功能中发挥着关键作用，Keap1/Nrf2/ARE信号通路作为一种重要的抗氧化应激机制，在维持细胞稳态方面发挥着不可或缺的作用。在这一信号通路中，核因子相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）作为一种关键的转录因子，参与细胞存活和增殖，肿瘤抑制因子Keap1（kelch-like ECH-associated protein 1，keap1）是Nrf2的关键抑制因子，其在细胞质中与Nrf2结合，维持着Nrf2静息状态[24]。在氧化应激的条件下，Keap1的功能会受到抑制，Nrf2会从Keap1上解离下来，激活ARE依赖性的抗氧化基因，启动细胞的抗氧化反应[25]。当Nrf2通路功能异常，白细胞的氧化还原平衡打破，DNA氧化损伤，影响白细胞的正常功能。p38丝裂原活化蛋白激酶（p38-mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）通路的激活可以增强IL-6、IL-8等细胞因子的分泌，放大炎症反应损伤白细胞，还可以上调促凋亡蛋白Bax的表达，激活蛋白激酶caspase-3等，导致白细胞凋亡增加[26]。具体作用机制见图3。

3 中药治疗白细胞减少症

3.1 单味中药

3.1.1 女贞子 女贞子为木犀科植物女贞Ligustrum Lucidum Ait.的干燥成熟果实，属补虚药，具有滋养肝肾，乌须明目的功效。现代医学发现，女贞子有升高外周白细胞、抗炎、促进免疫功能、抗菌、抗癌等多种药理作用。Han等[27]对骨髓抑制模型小鼠ig女贞子水提液后，发现小鼠外周血细胞和骨髓有核细胞数量显著提升，促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、GM-CSF释放显著减少，说明女贞子可以调节细胞因子，加强骨髓造血干细胞的产生，同时还能够改善细胞通过G1/S期检查点进入细胞周期，促进造血细胞受损DNA的修复。Wang等[28]研究发现女贞子水提液不仅降低骨髓抑制模型小鼠的GM-CSF、TPO、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）水平，还可以增加胸腺指数、降低脾脏指数，促进免疫器官恢复，通过增强免疫来改善骨髓抑制，治疗白细胞减少症。此外，对女贞子的药理学活性进行研究，发现女贞子水提取物可以通过上调p21，激活caspase-3、caspase-8和caspase-9来促进肝癌细胞的凋亡，恢复骨髓造血微环境，还可以刺激MAPK通路上丝裂原活化蛋白（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）和磷酸化细胞外调节蛋白激酶（p-extracellular regulated protein kinases，p-ERK）的表达，升高白细胞数量，表明女贞子可以通过多种途径多个靶点改善白细胞减少症[29-30]。

3.1.2 黄芪 黄芪为黄芪属植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bunge的根，具有健脾补中、益卫固表的功效，在增强造血功能、调节免疫、抗氧化、抗病毒、抗癌等方面有广泛的应用。Peng等[31]发现对注射5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）诱导的骨髓抑制模型小鼠ig黄芪水提液后，可显著缓解小鼠5-FU损伤引起的IL6、TNF-α和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）mRNA表达降低，增加小鼠的NF-κB活化，推断黄芪水提液能够通过调节TNF-α/NF-κB信号通路减轻骨髓抑制，促进 HSCs存活和造血再生。Li等[32]研究发现黄芪水提液能够显著增加骨髓抑制小鼠外周血细胞数量，通过上调免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）的分泌，释放IFN-γ和TNF-α等细胞因子来调节小鼠免疫反应，改善骨髓的造血功能。另有研究发现，黄芪不仅可以通过调节信号通路和细胞因子来缓解白细胞减少症症状，还可以与铂类化合物联合使用，显著降低化疗的毒副反应，有效改善白细胞减少[33]。

3.1.3 当归 当归为伞形科植物当归Angelica sinensis (Oliv.) Diels的干燥根，属补血药，具有补血活血，调经止痛的功效。当归能够抗辐射损伤、抗肿瘤、抗氧化，临床上被广泛应用于促进造血系统功能。据报道，当归提取液可以降低白细胞减少症患者体内的IL-17A水平，促进GM-CSF、EPO等细胞因子分泌，改善造血微环境，同时还能够减少ROS的产生，降低Bax表达、增加B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2）表达，维持HSCs数量[34]。此外，当归水提液还能够通过抑制NF-κB和STAT3的磷酸化，激活相应信号通路，同时抑制缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）和VEGF的表达，平衡氧化还原，减少氧化应激对造血系统的不良影响，为白细胞减少症的治疗提供潜在机制[35]。

3.1.4 地榆 地榆是蔷薇科多年生草本植物地榆Sanguisorba officinalis L.的根，具有凉血止血、解毒敛疮的功效。药理研究发现，地榆能够抗感染，治疗急性肝损伤、慢性骨髓炎及对抗氧化氢诱发的溶血。实验发现地榆的乙醇提取物可以抑制TNF-α/IFN-γ诱导的炎症因子的产生，降低p38磷酸化表达，降低IL-1β的水平，认为地榆醇提液能够发挥抗炎作用，减轻机体的炎症反应，进而促进骨髓造血功能的恢复[36]。有研究报道[37]，地榆的乙醇提取液可以对抗肿瘤细胞增殖，能够降低AKT及其下游效应物p70、p44/42 MAPK（Erk1/2）的磷酸化水平，增加p53和p21蛋白水平，推断地榆醇提液可以通过诱导肿瘤细胞凋亡，使AKT信号通路失活来改善骨髓微环境，促进造血。Li等[38]对SD大鼠给予环磷酰胺后，发现大鼠的骨髓细胞、血小板、白细胞等均出现下降，随后给予地榆提取物探究其在大鼠体内的药动学行为，结果显示模型组与治疗组药动学特征存在显著差异，治疗组的骨髓造血功能提升，此外，发现治疗组肠道菌群组成发生变化，表明下一步可以探究地榆提取物是否可以通过调节肠道菌群来改善白细胞减少症。同时，对辐射照射小鼠ig地榆提取物后进行观察，发现小鼠的外周血白细胞数量显著增加，进一步表明地榆提取物可以通过靶向多条信号通路，促进HSCs的增殖和分化来缓解白细胞减少症[39]。除上述单味中药提取物外，其他中药也被发现具有改善白细胞减少症的作用，见表1。

3.2 中药活性成分

3.2.1 多糖类 多糖类化合物广泛存在于各种动物、植物或微生物中，在抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗衰老、改善免疫等方面发挥着生物活性作用。当归多糖作为当归的主要活性成分之一，具有多种药理活性。崔运浩等[47]发现，对于环磷酰胺诱导的骨髓抑制小鼠，当归多糖能够上调PI3K和AKT mRNA的表达水平，增加pPI3K和pAKT的蛋白含量，减轻骨髓抑制的程度，促进小鼠骨髓干细胞增殖分化，提升白细胞数量。此外，研究还发现当归多糖能够逆转骨髓抑制造成的小鼠IFN-γ水平升高、IL-4水平降低及Th1/Th2比例失衡，使Caspase-3、VEGFA表达升高，脯氨酸羟基化酶（Egl-9 family hypoxia inducible factor 1，EGLN1）表达降低，ROS水平降低，恢复骨髓造血微环境，从而增强BMSCs与HSCs之间的相互作用和信号交流，加速小鼠造血功能的重建[48]。黄芪多糖作为黄芪中的主要化合物，能够显著提升骨髓抑制小鼠的BCL11转录基因A（BCL11 transcription factor A，BCL11A）、KLF转录因子1（Krüppel-like factor 1，KLF1）、核因子E2相关因子2（nuclear factor, erythroid 2，NFE2）mRNA表达，GATA1蛋白（GATA binding protein 1，GATA1）的含量也出现显著回升，这表明黄芪多糖能够促进珠蛋白基因转录因子的表达，促进骨髓干细胞的分化和发育[49]。通过探究黄芪多糖对化疗性骨髓抑制小鼠的治疗作用，发现黄芪多糖可以增强细胞因子IL-3、EPO的分泌，促进JAK5和STAT5 mRNA的表达，激活JAK2-STAT5信号通路，促进红系细胞增殖分化成熟[50]。枸杞多糖具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、促进造血等作用。实验表明，枸杞多糖能够降低缺氧RGC细胞中的ROS水平，从而降低氧化损伤诱导的细胞凋亡比例，为临床上治疗白细胞减少症提供新的治疗方法[51]。另外，枸杞多糖能够升高辐射损伤小鼠组织中的TNF-α、IL-2水平，激活Wnt信号通路，提升β-catenin和Wnt10b蛋白的表达水平，进而促进BMSCs向成骨细胞分化，有助于保持骨髓微环境的稳定[52]。岩藻多糖作为药食同源物质，在生物医学领域具有广阔前景，Yang等[53]通过环磷酰胺诱导白细胞减少症模型小鼠，给药岩藻多糖后发现小鼠的白细胞数量显著增加，骨髓细胞DNA含量显著升高，岩藻多糖可在100～200 mg/kg内促进骨髓造血功能的恢复，促进白细胞生成。除此之外，有研究发现白及多糖也可以改善化疗带来的不良反应，通过调控花生四烯酸代谢、嘧啶代谢以及类固醇生物激素合成等通路缓解5-FU化疗对骨髓造血功能造成的损伤，恢复白细胞水平[54]。

3.2.2 皂苷类 许多中药中均具有皂苷类成分，皂苷具有抗菌、抗癌等生物活性。人参中的活性成分人参皂苷Rh4使细胞中组蛋白脱乙酰基酶（histone deacetylase 2，HDAC2）、IFN- γ和细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）蛋白水平显著降低，抑制HDAC2介导的JAK-STAT途径，调节肿瘤小鼠的免疫微环境，促使肿瘤细胞凋亡，缓解白细胞减少[55]。Zhang等[56]观察人参皂苷对骨髓抑制小鼠的改善作用，发现人参皂苷可以抑制环磷酰胺引起的SOD活性和谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量降低，在一定程度上恢复过氧化氢酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，这说明人参皂苷可能通过提高抗氧化酶活性和增加抗氧化物质含量，增强细胞的抗氧化能力，从而减轻氧化应激损伤。此外，有研究发现，人参皂苷可以调节免疫抑制小鼠肠道菌群的组成，增加有益菌如乳酸杆菌（Lactobacillus）、颤螺菌目（Oscillospirales）、冷杆菌属（Coldextribacter）的相对丰度，降低有害菌大肠杆菌-志贺氏菌（Escherichia-Shigella）的相对丰度，维持肠道微生物群的平衡，改善骨髓造血微环境，促进骨髓造血干细胞的增殖和分化，升高白细胞数量[57]。黄芪甲苷作为黄芪皂苷的一种，可以逆转疾病造成的大鼠p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-FoxO1/FoxO1的显著升高，减少FoxO1的磷酸化，抑制PI3K/AKT信号通路的过度激活，进而恢复造血干细胞的造血功能[58]。崔运浩等[59]研究发现，通过对化疗性骨髓抑制小鼠骨髓干细胞直接给药0.2 mg/mL黄芪甲苷后，细胞内pJAK2和pSTAT5的蛋白表达提高，细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS3）mRNA的表达下降，说明黄芪甲苷能够促进JAK2/STAT5信号转导通路的活化，恢复骨髓干细胞的正常造血功能。紫玉糖苷，又名地榆皂苷，是地榆主要活性成分之一，研究表明不同剂量的紫玉糖苷II对环磷酰胺所致的白细胞减少小鼠均具有提高白细胞作用，能够通过造血相关基因和信号通路[如细胞因子-细胞因子受体相互作用、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）受体、黏着斑和核苷酸结合寡聚域样受体（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs）样受体信号通路] 促进HSCs和造血祖细胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）扩增，有效改善白细胞减少症[60-61]。有研究对紫玉糖苷I如何改善新型环磷酰胺诱导的白细胞减少大鼠进行药动学特征探究，结果显示紫玉糖苷I能够显著升高白细胞水平，其药动学特性在白细胞减少状态下可以改变，表明紫玉糖苷I也能够有效治疗白细胞减少症[62]。

3.2.3 黄酮类 黄酮类化合物大多具有较强的抗氧化和抗炎特性，可以通过改善炎症反应，减少氧化应激来降低骨髓损伤，升高白细胞数量。槲皮素作为黄芪、红花和柴胡等多种中药的主要活性成分，可以显著升高血液障碍小鼠的IgG、IgM和IgE水平，使抗氧化酶CAT和SOD基因表达上调，这表明槲皮素能够增强抗氧化酶系统，减轻小鼠骨髓细胞的氧化损伤，促进造血功能恢复[63]。另有研究发现，槲皮素可以使骨髓抑制大鼠炎症相关基因TNF-α和IL-6的表达显著降低，刺激抗炎因子IL-10的分泌，显示出槲皮素的抗炎活性，推断槲皮素可能通过抑制NF-κB信号通路的激活，减少炎症因子的产生，从而减轻炎症反应对造血微环境的损伤，促进骨髓造血功能的恢复[64-65]。Qu等[66]研究发现，黄芪总黄酮对环磷酰胺诱导的小鼠白细胞减少症具有治疗作用，与模型组相比，给药黄芪总黄酮1周后，小鼠的IL-2、IL-6和GM-CSF水平显著升高，由此推断黄芪总黄酮能够逆转环磷酰胺造成的细胞因子IL-6和GM-CSF的变化，从而恢复正常的免疫功能，促进骨髓造血。杨梅素和芹菜素作为自然界中广泛存在的黄酮类化合物，具有多种药理活性，实验发现杨梅素和芹菜素能够改善环磷酰胺造成的免疫抑制，对其作用进行探究时发现杨梅素和芹菜素能够升高白细胞数量，显著降低促炎细胞因子IL-6和TNF-α的水平，iNOS和COX-2的蛋白表达以及NF-κB的磷酸化显著减少，氧化应激标志酶MDA水平降低，恢复骨髓损伤，推测杨梅素和芹菜素能够在改善环磷酰胺造成的免疫抑制的同时减轻白细胞减少症，该药理作用需要进行进一步探索[67]。

3.2.4 酚类 源自姜黄的多酚化合物姜黄素可以使TGF-β1、p-Smad 3、MMP-2、MMP-9蛋白表达水平显著降低，Smad 7、E-cadherin蛋白表达水平显著上升，通过抑制TGF-β/Smad信号通路抑制人恶性胶质瘤U87细胞的活性，使这些细胞停留在G0期，从而阻碍肿瘤细胞的增殖，促进骨髓造血干细胞的增殖与分化，改善骨髓的造血功能[68]。林飞等[40]研究结果表明，儿茶素作为一类酚类活性物质，具有抗氧化、抗肿瘤以及促造血双重调控作用，可以靶向IL-6等造血因子来激活JAK2-STAT5信号通路，促进骨髓造血，还能够调节免疫低下小鼠胸腺T淋巴细胞增殖及其细胞因子水平，改善免疫失衡，激活机体造血功能。其他中药活性成分对白细胞减少症的改善作用见表2。

3.3 中药复方

3.3.1 当归补血汤 当归补血汤主要由黄芪、当归组成，是临床上治疗白细胞减少症的有效方剂。Huang等[85]通过环磷酰胺建立免疫抑制小鼠模型，分析对照组、模型组和当归补血汤干预组的肠道微生物群结构变化，发现当归补血汤可增加拟杆菌门等有益菌，降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，推断其可以改善小鼠肠道屏障功能，调节肠道菌群失调，为改善白细胞减少症提供了新的可能。Chen等[86]给辐射诱导小鼠ig加味当归补血汤，发现加味当归补血汤能够调节小鼠血清中造血相关细胞因子的水平，使过度变化的GM-CSF和IL-6恢复至正常水平，这表明加味当归补血汤可以调节IL-17信号通路，参与炎症反应改善骨髓抑制。此外，还有研究发现当归补血汤可以通过调节控制PI3K-AKT、MAPK和Wnt-βcatenin等信号通路增加造血和减轻骨髓细胞损伤，有效改善白细胞减少症[87-88]。

3.3.2 芪胶升白胶囊 芪胶升白胶囊是苗族民间传统验方，由大枣、血人参、黄芪、阿胶、当归、苦参、淫羊藿7味道地药材组成，具有补气生血、益气养血、健脾补肾的功效，能够改善白细胞减少症。对服用芪胶升白胶囊治疗白细胞减少症的患者与只服用化学药物治疗的患者进行临床疗效比较，发现芪胶升白胶囊组的白细胞计数增加，IgA、IgM、IgG等免疫球蛋白明显升高，这表明芪胶升白胶囊可以改善骨髓造血，提升机体免疫功能，具有良好的临床疗效[89]。胡伟等[90]对芪胶升白胶囊治疗白细胞减少症进行网络药理学研究，发现芪胶升白胶囊可以靶向多条信号通路来改善白细胞减少症，芪胶升白胶囊可以下调PI3K AKT mRNA和蛋白的表达，抑制PI3K/AKT信号通路的异常活化，还可以作用于JAK-STAT信号通路、Chemokine信号通路和IL-17信号通路，证明芪胶升白胶囊可通过多活性成分、多作用靶标及多通路协同调控的机制来实现对白细胞减少症的治疗作用，为芪胶升白胶囊的临床应用提供了依据。

3.3.3 驴胶补血颗粒 驴胶补血颗粒由阿胶、熟地黄、黄芪、当归、党参、白术6味药材组成，主要用于治疗气虚血虚，此外，大量研究发现其具有增加白细胞的作用。何小燕等[91]通过环磷酰胺建立白细胞减少症小鼠，分别给予3、6、12 g/kg的驴胶补血颗粒，结果发现给药后小鼠脾脏指数上升，血清中异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸显著提高，表明驴胶补血颗粒改善白细胞减少症机制可能与缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成有关。另有研究发现，驴胶补血颗粒可以调节代谢物的水平，逆转BCKDHA和ACADS 2种关键酶的水平，改善支链氨基酸的异常代谢来缓解环磷酰胺诱导的荷瘤小鼠白细胞减少症[92]。

3.3.4 健脾补血方 健脾补血方是《医学正传》中的六君子汤联合《太平惠民和剂局方》中四物汤加减而成，多由五指毛桃、黄芪、党参、白术、当归、熟地黄等组成，具有健脾补血的功效，也是临床的常用方剂之一。冯立志等[93]探究其对骨髓及免疫抑制小鼠的机制后发现，健脾补血汤剂能显著提高造血因子GM-CSF、TPO、EPO浓度，与模型组相比，健脾补血汤剂能够使外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中CD3、CD8a表达显著升高，推断健脾补血方可能通过增强小鼠免疫功能，促进骨髓造血干细胞增殖分化，从而改善环磷酰胺对骨髓造血和免疫功能的抑制作用。另外，健脾补肾方能够显著增加NRF2的表达，随后在mRNA和蛋白水平上上调血红素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1）和NAD（P）H脱氢酶（NAD (P)H quinone dehydrogenase1，NQO1），激活NRF2/HO1/NQO1信号通路，减轻环磷酰胺所致的骨髓抑制，增强小鼠免疫功能，促进造血[94]。

3.3.5 益气生髓方 益气生髓方由党参、黄芪、当归、熟地黄、山茱萸、枸杞、鸡血藤、女贞子等多味中药组成，具有补肾填精、益气生髓的功效，据报道，益气生髓方可有效上调血细胞的数量，常用于治疗白细胞减少症。Zeng等[95]对益气生髓方缓解骨髓抑制的关键作用和潜在机制进行探究，发现与骨髓抑制模型小鼠相比，益气生髓方能够调节骨髓细胞细胞周期，降低G0/G1比例，增加骨髓细胞在S期的比例，上调CDK4、CDK6、CyclinB1、c-Myc和Bcl-2的表达水平，下调Cyt-c、Fas、Caspase-8/3和p53的表达水平，说明益气生髓方可能调节骨髓细胞增殖与凋亡，从而减轻骨髓抑制，改善白细胞减少症。其他中药复方改善白细胞减少症的作用机制见表3。

4 结语与展望

白细胞减少症，作为一种普遍存在的血液疾病，是治疗癌症是最常见的不良反应，发病频率越来越高，其发病机制复杂，涉及造血干细胞功能障碍、骨髓微环境损伤及外周血细胞破坏过多等多重环节，临床表现多样，对机体造成的危害极大。尽管西医的治疗方法在一定程度能够缓解白细胞减少症相关症状，但往往伴随着较多的不良反应。近年来，中药凭借“多靶点调控、整体调节”的治疗优势，高效低毒的特点，在改善白细胞减少症方面展现出巨大的潜力。

现代药理学研究表明，单一中药如黄芪、女贞子、当归、地榆等对白细胞减少症的治疗作用已得到广泛研究，其中的活性成分如黄芪多糖、人参皂苷、槲皮素等在促进造血干细胞增殖、调控细胞因子表达等方面发挥改善白细胞减少症作用。此外，相较于单一中药，中药复方通过“君臣佐使”的配伍规律，能够多成分、多靶点、多通路共同协调发挥治疗白细胞减少症的药理作用。

尽管许多研究已经证明中药对白细胞减少症具有一定的治疗作用，但仍存在着一些亟待解决的问题。首先，中药复方虽显示出良好药效，但因其化学成分多样，构成复杂，多组分之间相互作用，导致其质量可控性差、作用机制不明确，需要进一步加强研究，深入探索中药作用机制，对中药的疗效和安全性进行更多的临床试验和评估。其次，现有临床试验多局限于小样本量研究，缺乏数据支持，疗效评价指标单一，有待开展多中心、大样本、标准化的临床研究，建立统一的药效学评价体系，以期更好地评价中药活性。随着多组学的发展，蛋白质组学、代谢组学、网络药理学等系统生物学研究策略能够为中药复方研究提供新的思路，可以整合多种组学方法，构建“成分-靶点-通路”多维网络模型。因此，未来应在中西医结合治疗的背景下，借助前沿技术深入探究评价中药的升白机制，推动中药现代化研究，为中药改善白细胞减少症提供新的视角和方法。

来 源：傅薪如，陈 鑫，刘一鸣，宋吉鹏，侯泉杰，张 利，李佳莉，高 苑，靳 步，冯 玉，祖先鹏．中药及其活性成分改善白细胞减少症作用及其机制研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(17): 6463-6476.

来源：天津中草药一点号