摘要：高血压影响全球超过12亿人的健康，降低血压能可显著降低心血管疾病风险。但目前全球血压控制情况并不理想，很多高血压患者血压未达标。对药物反应的个体差异、用药依从性差和诊断延误是血压控制不佳的主要原因。对肾素水平的研究或有助于医护人员为患者制定个体化治疗策略。本篇
高血压影响全球超过12亿人的健康，降低血压能可显著降低心血管疾病风险。但目前全球血压控制情况并不理想，很多高血压患者血压未达标。对药物反应的个体差异、用药依从性差和诊断延误是血压控制不佳的主要原因。对肾素水平的研究或有助于医护人员为患者制定个体化治疗策略。本篇综述汇总了低肾素高血压的原因、关键特征和管理策略，以及对未明确诊断的低肾素高血压患者疾病发展过程的理解，以飨读者。
如何测量肾素和醛固酮水平？
研究发现原发性醛固酮增多症、肾素水平降低均与高血压有关，因此推荐血压较高（≥150 mmHg）的患者进行肾素和醛固酮水平监测。
循环肾素（PRA）可以通过两种方式进行测量：一种是测量血浆肾素活性（PRA），即检测一定时间内生成的血管紧张素Ⅰ的量；另一种是使用自动化化学发光免疫分析法测量肾素蛋白的量，效率更高、检测通量更大，在临床上更常用。需要注意的是，解读肾素测量结果时要谨慎，因为结果可能受样本处理、盐摄入、抽血时间、姿势和药物等多种因素影响。
Poglitsch等人提出了一种评估肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的新方法，即三重分析法（triple-A分析），可通过质谱法同时量化平衡状态下的血管紧张素I、血管紧张素II和醛固酮水平，可以更准确地测肾素，且不受月经周期和某些药物的影响。
低肾素型高血压概述
资料显示，约25%的高血压患者的血浆肾素活性较低。20世纪60年代，“低肾素型高血压”这一术语被提出。通常，低肾素被定义为血浆肾素活性＜0.5~1.0 ng/mL∙h（对应的直接肾素浓度＜4~12 mU/L）。
1969年发表的研究显示，对低肾素活性患者使用肾上腺素受体阻断剂可有效降压，从而增加了研究低肾素高血压的兴趣。后来的研究尝试通过测量肾素活性来定义这一情况，并考虑个体的钠状态和对不同刺激的反应。提出了一种基于肾素活性的高血压治疗方法，称为Laragh方法，旨在排除由血容量过多和外周阻力增加引起的高血压。但这种方法在临床应用中受限，包括资源需求大、缺乏标准化检测和患者准备协议等，导致低肾素高血压的诊断和治疗存在困难，且无法与原发性醛固酮增多症和原发性高血压进行有效区分。
低肾素高血压的病理生理学
现如今，研究人员认为低肾素高血压不是单一疾病，而是一组有共同特点的疾病，包括肾素水平低、盐分重吸收过多和体液量增加。
目前认为，低肾素型高血压并非单一疾病，而是一组具有共同特点（包括肾素水平低、钠重吸收过多和体液量增加）的疾病统称。患者的这些表现主要源于远端肾单位转运异常、盐皮质激素分泌过多或盐皮质激素受体异常激活。一项荟萃分析显示，在低肾素型高血压患者中，盐皮质激素受体拮抗剂的降压效果或优于其他常用的一线降压药物。但该荟萃分析中所纳入的研究规模较小，或存在偏差。
值得一提的是，约三分之一的低肾素高血压患者的病因明确，其中最为常见的是原发性醛固酮增多症。其他罕见原因包括一些遗传性疾病和皮质醇过多等，如表1所示。
表1 低肾素型高血压的病因及临床特征鉴别
低肾素型高血压的病因
1.原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症，又称Conn综合征），以肾上腺单侧或双侧自主分泌醛固酮过多为特征，且该过程与肾素和血管紧张素II调控无关；可导致盐皮质激素受体过度激活，从而引发水钠潴留、尿钾流失、心血管重构等问题，并可通过负反馈抑制肾素水平降低。此类患者对常用一线降压药的反应欠佳，部分患者还可能会出现自发性低钾血症。
原发性醛固酮增多症的患病率约为3.7%-14.2%，可分为家族性和散发性两类。目前已发现4种家族性醛固酮增多症（Ⅰ-Ⅳ 型）。对于散发性醛固酮增多症患者，有研究发现腺瘤DNA中的基因突变可能会导致醛固酮过量产生，如KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D、CACNA1H、CLCN2、CTNNB1、SLC30A1和GNAQ/11等基因突变。
原发性醛固酮增多症的诊断分为三个步骤：①筛查血浆醛固酮与肾素比率（ARR）。②通过盐负荷试验、托普利试验或氟氢可的松抑制试验等，验证患者的内源性醛固酮分泌是否无法被抑制；③通过肾上腺影像学检查和肾上腺静脉采血，明确肾上腺病变为单侧还是双侧受累。
原发性醛固酮增多症的治疗目标是降低醛固酮过量的危害，单侧病变患者可进行手术切除；对于不愿或无法耐受手术的患者，以及双侧肾上腺均存在醛固酮分泌过量的患者，可进行盐皮质激素受体拮抗剂治疗。
2.肾素非依赖性醛固酮增多症
部分高血压患者的肾素较低，但醛固酮水平处于正常低值范围，且不符合当前原发性醛固酮增多症的诊断标准，此类低肾素型高血压患者或为肾素非依赖性醛固酮增多症的轻度表现。
事实上，近期研究对醛固酮增多的诊断阈值提出质疑，认为醛固酮分泌异常应被视为连续谱系，涵盖血压正常人群、不符合原发性醛固酮增多症经典诊断标准的高血压人群，以及合并心血管并发的难治性高血压人群。一项研究显示，进行经盐负荷试验后，13.8%的正常血压受试者（血浆肾素活性＜1 ng/mL・h ）出现了肾素非依赖性醛固酮增多症。随访5年发现，此类患者发展为高血压的风险是无此症状受试者的18倍。此外，有研究显示，肾素非依赖性醛固酮增多症与心血管风险增加有关。
对于不符合原发性醛固酮增多症诊断标准的肾素非依赖型高醛固酮症患者，目前尚无明确的指南治疗推荐，但有证据显示盐皮质激素受体拮抗剂在降低血压和保护心脏、肾脏方面或更有效。
值得注意的是，并非所有的低肾素型高血压都为原发性醛固酮增多症所致，还需考虑其他病因，如AME和Liddle综合征，这些情况下可能需要不同的药物治疗。
3.表观盐皮质激素增多症
表观盐皮质激素增多症（AME）是一种由隐形遗传基因突变引起的罕见病，这些突变会影响一种名为11βHSD2的酶，该酶负责将活性皮质醇转化为非活性的皮质酮。正常情况下，醛固酮是激活盐皮质激素受体的主要物质，但在AME中，11βHSD2功能受损，导致皮质醇异常激活盐皮质激素受体。
AME的症状包括生长迟缓、儿童期高血压、低肾素、低醛固酮和低钾血症，以及生长发育问题和器官损伤。目前已发现51种相关突变，可以通过基因检测诊断。AME患者的高血压治疗可以使用盐皮质激素受体拮抗剂或外源性糖皮质激素来抑制内源性皮质醇的产生。
4.非典型AME谱系
非典型AME谱系是一种轻微表现，以血液中皮质醇和皮质酮的比例升高、皮质酮水平较低、醛固酮水平处于正常高值为特点。
一项小型研究显示，7.1%受试者被诊断为非经典AME，这类患者的血压升高，血浆肾素活性水平偏低，尿钾增多，切存在微量白蛋白尿及高敏C反应蛋白升高和纤溶酶原激活物抑制剂升高。值得一提的是，尽管此类患者的肾素水平较低，但许多患者的肾素水平并未达到“低肾素” 标准。
目前，非典型AME的遗传原因尚未清楚，研究中仅少数人携带相关基因突变。有人认为，这种病症可能是由于外源因素（如摄入甘草或葡萄柚）所致，或者是体内某些物质影响了11βHSD2酶的功能；尚需更多研究来确定这种病症的特点和最好的治疗方法。
5.Liddle综合征
Liddle综合征是一种罕见的低肾素型高血压病因，患者肾小管上皮钠通道（ENaC）发生基因突变，导致钠重吸收异常。
患者通常在儿童时期就会发生高血压，且可能存在低肾素、低醛固酮和低钾血症等问题，并且可能有家族病史。在临床实践中，Liddle综合征主要依靠基因检测确诊，可使用阿米洛利等药物抑制上皮钠通道。需要注意的是，Liddle综合征对盐皮质激素受体拮抗剂治疗无反应。
6.Liddle样综合征
Liddle-like综合征是一种在非洲裔人群中的轻度表型，表现为高血压，阿米洛利治疗有效，且伴有低肾素、低醛固酮。研究发现，根据患者的肾素和醛固酮水平来定制治疗方案，可以帮助更多患者控制好血压。
目前，尚未明确Liddle样综合征的具体遗传原因，但有一些基因变异可能与其相关。未来仍需进行更多研究来确定哪些标志物能预测药物的治疗效果，尤其是在低肾素高血压患者中。
7.库欣综合症
在原发性库欣综合征中，当皮质醇水平过高，超出11βHSD2 将其代谢为皮质酮的能力时，可能出现低肾素、低醛固酮性高血压及低钾血症。这种情况常见于异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征，患者皮质醇水平通常显著升高。对于这类患者，可考虑使用盐皮质激素受体拮抗剂进行治疗。
8.先天性肾上腺皮质增生症
先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一种罕见的常染色体遗传病，由类固醇生成酶异常导致的皮质醇合成障碍引起。患者可能在儿童时期就有低肾素型高血压，以及一些激素水平的异常。不同的酶异常可导致不同的症状，比如11β-羟化酶缺乏可能导致雄激素过多，17α-羟化酶缺陷可能影响性征发育。这些状况可以通过尿液检测和基因测序来诊断。治疗通常使用低剂量的糖皮质激素来控制激素过多分泌，必要时可以用盐皮质激素受体拮抗剂来控制血压。
9.原发性糖皮质激素抵抗综合征
原发性糖皮质激素抵抗综合征亦称Chroussos综合征，是一种罕见的遗传性疾病，由于NR3C1基因异常导致糖皮质激素受体功能降低，使得患者对糖皮质激素的敏感性下降。患者虽然皮质醇水平高，但不会出现库欣综合征的典型症状。他们可能没有症状，或者有低肾素高血压、低钾血症和高雄激素血症等表现。治疗主要是用少量外源性糖皮质激素来减少体内过多的类固醇激素分泌。
10.Geller综合征
Geller综合征是一种罕见的低肾素型高血压病因，由盐皮质激素受体基因突变导致受体过度激活所致。目前全球报告的病例不足10例。这种疾病在多发于墨西哥孕妇，无论是高血压还是正常血压的孕妇都有较高比例携带这种突变。
患者通常很早就会合并高血压，同时伴有肾素和醛固酮水平低、血钾低。怀孕期间，由于激素水平的变化，病情可能会加重。此外，由于螺内酯等常见的降压药物对突变受体有激活作用，因此可能会加重Geller综合征患者的病情。
11.假性醛固酮减少症Ⅱ型
假性醛固酮减少症Ⅱ型，也称为Gordon综合征，同样为一种罕见的低肾素型高血压病因，由几个特定蛋白（WNK1、WNK4、CUL3和KLHL3）的突变引起，这些蛋白控制钠和氯的吸收。突变导致钠氯吸收过多，血容量增加，进而引起高血压。目前大约有180例确诊病例，其中2例通过噻嗪类药物有效控制（因为这种药物能减少钠吸收）。
12.无明确病因低肾素型高血压的管理策略
大多数低肾素型高血压患者（60%~70%）不符合原发性醛固酮增多症的诊断标准，也没有单基因突变引起的低肾素型高血压病因。这些患者往往为女性、年龄较大、非洲加勒比裔、高盐饮食摄入或合并慢性肾病。虽然有研究发现出生体重低和低肾素高血压可能有关联，但其他研究并不支持这一观点。
很多原因不明的低肾素型高血压患者可能有一些轻微病状。目前还没有明确的方法来区分这些患者，但可以根据年龄、家族病史、药物使用、肾素和醛固酮水平、是否有低钾血症和尿钠排泄量等因素来诊断。对于不明原因的患者，可能需要尝试不同的药物治疗，比如盐皮质激素受体拮抗剂或上皮钠通道抑制剂。
结 语
低肾素型高血压是一种常见的临床挑战，其背后有多种潜在病因。准确识别其病理生理机制对于制定有效的治疗策略、控制血压以及减轻心血管并发症和过早死亡的长期风险至关重要。未来应进行进一步研究以探索有助于明确低肾素型高血压不同病因的生物标志物，并测试新药物的疗效和安全性。这些努力对于实现个性化高血压管理、优化临床结果和提高患者护理质量至关重要。
医脉通编译自：Sonali S. Shah , Peter J. Fuller , Morag J. Young , Jun Yang. Update on Low-Renin Hypertension: Current Understanding and Future Direction. Hypertension. 2024; 81:00–00. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.23385.
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来源：医脉通心内频道