从“耐药”到“有效”：苏州大学团队为肝癌免疫治疗指明新方向

摘要：肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的第三大原因。免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期HCC的一线疗法，显著改善了临床结果。然而，对ICIs的耐药性仍然是一个主要的治疗挑战。

【导读】肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的第三大原因。免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期HCC的一线疗法，显著改善了临床结果。然而，对ICIs的耐药性仍然是一个主要的治疗挑战。

近日，苏州大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Lactylation-driven MVP upregulation boosts immunotherapy resistance by inhibiting PD-L1 degradation in hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员发现肝细胞癌（HCC）患者中乳酰化水平升高与不良预后及免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药相关。抑制乳酰化可增强 CD8+ T 细胞浸润及细胞因子生成。多组学分析发现 MVP 是一种受乳酰化调控的因子，可抑制 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫。MVP 表达升高与免疫检查点阻断疗法耐药相关。靶向乳酸化与程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）/PD-L1 阻断联合治疗为克服肝细胞癌（HCC）免疫治疗耐药性提供了有前景的策略。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡的第三大原因，5 年生存率约为 18%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了晚期 HCC 患者的治疗格局。然而，由于免疫激活不足，只有不到 30% 的 HCC 患者对 ICIs 有临床反应。免疫治疗耐药机制的异质性和不可预测性仍是开发有效治疗策略以克服耐药性并改善晚期 HCC 患者临床结局的主要障碍。

抑制乳酰化可增强抗 PD-1 免疫疗法在肝细胞癌中的抗肿瘤效果

研究人员假设靶向 MVP 可以增强抗 PD-1 免疫疗法的治疗效果。正如预期的那样，与抗 PD-1 单一疗法相比，MVP 敲低联合抗 PD-1 治疗在体外显著增强了 T 细胞介导的细胞毒性，导致共培养系统中 HCC 细胞的凋亡增加。为了在体内进一步评估这一策略，研究人员建立了原位肝癌模型。然后根据实验设计，对小鼠进行 LDHi、抗 PD-1 抗体或其组合治疗。联合治疗组的肿瘤荧光强度明显低于单一治疗组，肿瘤体积更小，肿瘤重量更轻。接受联合治疗的小鼠生存率也高于其他组。联合治疗未检测到明显的体重减轻。流式细胞术分析表明，联合治疗后肿瘤内 CD8+ T 细胞浸润显著增加，同时效应分子的表达水平升高，这表明细胞毒性 T 细胞活性增强。CD8+ T 细胞数量和活化的增加还通过免疫组化得到了进一步验证。研究人员还评估了联合治疗的副作用。为了进一步评估可能的全身毒性，研究人员通过 H&E 染色对主要器官进行组织学分析。结果表明，通过组织学检查未在心脏、大脑、肝脏、肺、脾脏或肾脏组织中发现显著的病理变化，这表明联合用药组没有明显的毒性。总体而言，本研究结果表明，在肝细胞癌（HCC）中，同时靶向乳酰化和 PD-1 可增强免疫治疗的抗肿瘤反应，并且副作用可接受。

抑制乳酰化可增强抗 PD-1 免疫疗法在肝细胞癌中的抗肿瘤效果

研究意义

总之，本研究揭示了组蛋白乳酸化诱导的 MVP 上调通过阻止β-TrCP 介导的蛋白酶体降解来稳定 PD-L1 蛋白。研究人员展示了由乳酸介导的一种新的免疫逃逸机制，为研究代谢诱导的表观遗传景观及其与免疫微环境的关系提供了重要的切入点。此外，将乳酸化抑制剂与抗 PD-1/PD-L1 疗法相结合可增强疗效并解决 HCC 中的 ICIs 耐药性。这种方法避免了高剂量 LDHi 常见的非特异性细胞毒性，从而为 HCC 治疗提供了一种有效的临床选择。因此，除了抑制糖酵解外，LDHi 还可以被视为一种具有非凡潜力的逆转剂，用于克服 HCC 中的 ICIs 耐药性。

参考资料：

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！