Nature | 压力诱导快速升糖的机制

摘要：当动物面临威胁（如捕食者、突然变化的环境等），它需要立刻释放和动员体内能量，支持逃跑、快速移动或僵直这些防御行为【1,2】。升高血糖（快速供能）与心血管反应加强、肌肉输出提升、以及对威胁情境的认知加工与记忆编码增强是并行发生的、并且在不同物种中高度保守【3-5

撰文 |Sure

当动物面临威胁（如捕食者、突然变化的环境等），它需要立刻释放和动员体内能量，支持逃跑、快速移动或僵直这些防御行为【1,2】。升高血糖（快速供能）与心血管反应加强、肌肉输出提升、以及对威胁情境的认知加工与记忆编码增强是并行发生的、并且在不同物种中高度保守【3-5】。处于压力中的动物必须暂时关闭与防御无关的行为程序，例如觅食和进食，这些行为会消耗能量和注意力【6】。换言之，升血糖和抑食是同步发生的、具有生存意义的策略。已有研究提示压力状态下的血糖上升与战斗或逃跑行为成正相关，说明血糖不仅是能量供应物质，也是一种调节状态的信号物质。尽管应激导致升血糖和抑制进食的现象广泛存在，生物学上也很重要，但我们对具体哪条神经回路控制这种应激与代谢协调过程，以及具体机制是如何在短时间内启动的仍知之甚少。

近日，来自美国西奈山伊坎医学院的Sarah Stanley课题组在Nature上发表了论文Amygdala–liver signalling orchestrates glycaemic responses to stress。在本研究中，作者发现急性压力通过MeA–VMH–肝脏神经通路快速升高血糖、抑制进食，且该机制独立于传统激素系统，功能失调可导致糖尿病样代谢异常。

急性压力（如威胁、社会刺激）会引起快速升血糖和抑制进食，这是动物逃生时的核心适应反应。传统观点认为这依赖肾上腺素（交感神经-肾上腺髓质系统）和皮质醇（HPA 轴）。这些激素途径启动速度较慢（分钟到小时级），无法完全解释数分钟内血糖就升高的现象。因此，作者要寻找是否存在一条更快的中枢神经回路，直接驱动血糖变化。通过在小鼠中施加身体性压力（束缚）或社会性压力（领地气味），发现在几分钟内两种压力都能快速升高血糖，抑制摄食，同时还伴随皮质酮、肾上腺素、升糖素等升高。既然所有应激都能快速升血糖，那么大脑里一定有一个共同的早期触发点，它在激素水平升高之前就启动了。于是作者聚焦到谁最早被激活。

内侧杏仁核（MeA）是杏仁核的一个亚区，已知处理威胁和社会信息，且与下丘脑有丰富连接。作者使用FOS 标记和在体钙成像，发现束缚、社会气味、电击、拟虫模型都会迅速激活MeA神经元，重要的是激活时间早于血糖升高，这说明MeA 可能是一个早期感应器，它的激活与随后的血糖升高高度耦合。既然MeA激活早于血糖升高，那么作者接下来验证人工操控MeA是否足以引发代谢效应。通过DREADD/光遗传激活MeA，发现单独激活MeA，即使无压力也能升高血糖、抑制进食。而且，激活MeA不引起肾上腺素或皮质酮升高，也不触发焦虑/恐惧行为。这提示我们MeA 的作用独立于传统激素轴，并且特异作用于代谢调节，而非影响情绪。

MeA 是一个区域，投射广泛，那么是哪条下游通路负责升血糖？为了研究这个问题，作者分析MeA神经投射追踪，发现MeA向多个区域投射，包括VMH（腹内侧下丘脑）和 BNST（Bed Nucleus of the Stria Terminalis，是大脑边缘系统中的一个重要结构，位于杏仁核与下丘脑之间）。进一步分析发现，压力时主要激活的是MeA→VMH，而不是MeA→BNST。抑制MeA→VMH，压力诱导的高血糖大幅减弱，但皮质酮/肾上腺素不受影响。相反的，激活MeA→VMH，即使无压力也能诱导血糖升高。这些结果表明MeA→VMH是压力诱导升糖的核心神经通路。

接下来，作者继续研究MeA→VMH是如何影响外周器官（肝脏）实现升糖效果的。追踪实验发现MeA→VMH神经元最终通过多突触网络连接到肝脏。激活该通路，可以激活交感神经链路（脑干LC、腹腔神经节），进而激活肝脏代谢（上调糖异生相关基因，增强肝脏糖异生通路，生成更多葡萄糖）。这些结果为我们揭示了MeA→VMH→交感神经→肝脏糖异生，是快速升血糖的具体机制。作者还探究了重复压力该通路的应激效果。反复施加社会刺激或束缚应激，发现第一次应激可以激活MeA，导致血糖升高；而反复应激会使MeA激活减弱，血糖反应也随之减弱。即使每次应激间隔数小时，MeA激活和血糖反应仍被钝化。这意味着这条回路对重复压力产生耐受/脱敏。

最后，作者提出疑问：如果这条回路功能长期受损，会导致什么代谢后果？为了解释这个科学问题，作者利用毒素选择性破坏MeA→VMH神经元。在正常饮食下，小鼠的基础代谢无明显异常；但是在高脂饮食下，MeA→VMH神经元被破坏小鼠的血糖更高，糖耐量减弱，对应着肝脏糖异生基因表达升高，以及体重增加风险。这表明该条回路功能丧失后，动物在饮食和环境压力下更易发展为高血糖、体重增加、类似2型糖尿病的代谢异常。

总的来说，该研究发现急性压力通过杏仁核（MeA）→腹内侧下丘脑（VMH）→肝脏的神经通路，快速升高血糖并抑制进食，且这一过程不依赖传统的HPA轴或肾上腺素系统。该通路通过激活交感神经系统促进肝脏糖异生，在威胁发生几分钟内就能迅速动员能量。重复应激会使这条通路脱敏或功能减弱，从而导致高血糖、体重增加和2型糖尿病风险升高。这一发现揭示了一个关键的中枢–外周调控轴，为理解压力相关代谢病提供了新机制和潜在靶点。

制版人：十一

参考文献

1. Gruene, T. M., Flick, K., Stefano, A., Shea, S. D. & Shansky, R. M. Sexually divergent expression of active and passive conditioned fear responses in rats.eLife4, e11352 (2015).

2. Krishnan, V. et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions.Cell131, 391–404 (2007).

3. Mészáros, K., Lang, C. H., Bagby, G. J. & Spitzer, J. J. In vivo glucose utilization by individual tissues during nonlethal hypermetabolic sepsis.FASEB J.2, 3083–3086 (1988).

4. Lang, C. H. & Dobrescu, C. Sepsis-induced increases in glucose uptake by macrophage-rich tissues persist during hypoglycemia.Metabolism40, 585–593 (1991).

5. van der Zwaluw, N. L., van de Rest, O., Kessels, R. P. & de Groot, L. C. Short-term effects of glucose and sucrose on cognitive performance and mood in elderly people.J. Clin. Exp. Neuropsychol.36, 517–527 (2014).

6. Francois, M., Canal Delgado, I., Shargorodsky, N., Leu, C. S. & Zeltser, L. Assessing the effects of stress on feeding behaviors in laboratory mice.eLife11, e70271 (2022).

学术合作组织

（*排名不分先后）