摘要：他们发现大脑中的肿瘤相关小胶质细胞的TBK1信号通路被激活之后，会促进粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）上调，进而促进乳腺癌细胞的上皮-间质转化（EMT）、迁移、侵袭和增殖。在乳腺癌脑转移小鼠模型中，使用药物抑制TBK1，可减少脑转移，并延长小鼠的生

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乳腺癌是最容易发生脑转移的癌症之一。

不过，科学家对这种现象背后的原因仍知之甚少。

近日，由美国克利夫兰诊所Chen Peiwen领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Research上发表一篇重要研究论文。

他们发现大脑中的肿瘤相关小胶质细胞的TBK1信号通路被激活之后，会促进粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）上调，进而促进乳腺癌细胞的上皮-间质转化（EMT）、迁移、侵袭和增殖。在乳腺癌脑转移小鼠模型中，使用药物抑制TBK1，可减少脑转移，并延长小鼠的生存期。

据统计，30%的乳腺癌患者会发生癌症脑转移，其中HER2阳性乳腺癌的脑转移风险最高，可达到30–50%。

由于科学家对乳腺癌脑转移的分子机制了解有限，导致治疗手段缺乏，患者的预后非常差。

已经有一些研究发现肿瘤微环境对乳腺癌脑转移至关重要，尤其是其中的肿瘤相关小胶质细胞，已被证明能促进转移性乳腺癌细胞的定植和增殖。不过，肿瘤相关小胶质细胞究竟是如何发挥作用的，在很大程度上仍然未知。

来自克利夫兰诊所的研究人员这一次将研究重心放在了TBK1——TANK结合激酶1上。在大脑中，TBK1在调控小胶质细胞生物学功能中具有关键作用。

研究人员先用乳腺癌细胞的培养基处理小胶质细胞，模拟肿瘤微环境对小胶质细胞的影响，然后用这些小胶质细胞处理乳腺癌细胞，检测与EMT相关的基因表达情况，并检测TBK1抑制剂对这个实验的影响。研究结果显示，TBK1信号通路对于肿瘤相关小胶质细胞诱导的乳腺癌细胞EMT过程具有关键作用。

此外，实验还发现，肿瘤培养基处理的小胶质细胞可以促进乳腺癌细胞的迁移，TBK1抑制剂预处理小胶质细胞之后，上述现象就消失了。癌细胞的侵袭性和增殖实验，也得到了类似的结论。不过，TBK1抑制剂处理不影响癌细胞的存活。

以上实验说明，肿瘤相关小胶质细胞中的TBK1信号通路，对乳腺癌细胞的迁移、侵袭和增殖至关重要。

接下来要回答的问题是，小胶质细胞的TBK1信号通路激活后，下游究竟发生了什么。

通过比较肿瘤相关小胶质细胞和正常小胶质细胞的转录组数据，研究人员发现编码GM-CSF的基因CSF2表达上调。敲低经肿瘤“教育”过的小胶质细胞中的CSF2基因之后，这些小胶质细胞处理的乳腺癌细胞EMT、迁移能力、侵袭能力和增殖能力均不会提升。

同样地，如果耗竭癌细胞表面的GM-CSF受体CSF2RA，GM-CSF也不再能诱导乳腺癌细胞的EMT、迁移、侵袭和增殖。

在研究的最后，克利夫兰诊所的研究人员在小鼠体内测试了TBK1抑制剂的效果。研究结果显示，抑制TBK1显著减少了脑转移病灶，并延长了小鼠的生存期。对于已经发生脑转移的小鼠而言，TBK1抑制剂也可以抑制脑内转移灶的生长。

总的来说，克利夫兰诊所Chen Peiwen团队的这项研究成果表明，肿瘤相关小胶质细胞的TBK1是乳腺癌脑转移的关键信号分子，它可促进乳腺癌细胞的EMT、迁移和侵袭，为靶向TBK1的药物用于乳腺癌的治疗奠定了基础。

据了解，目前已经有TBK1抑制剂获批上市，临床用途是抗炎抗过敏，这无疑会加速TBK1抑制剂治疗乳腺癌的临床探索。此外，小胶质细胞究竟是如何被乳腺癌“教育”成肿瘤相关小胶质细胞的，也有待进一步探索。

参考文献：

[1].Khan F, Petrosyan E, Liu Y, et al. Microglial TBK1 Signaling Promotes Breast Cancer Brain Metastasis. Cancer Res. Published online September 18, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-1791

本文作者丨BioTalker

来源：奇点肿瘤探秘