摘要：根据2024年国际癌症研究署发布的统计数据，全球新发结直肠癌病例已超过190万例，占全部恶性肿瘤发病率的9.6%，是全球癌症相关死亡的第二大原因。

近年来，结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）的发病率不断上升，已经成为最常见、最主要的消化道恶性肿瘤。

根据2024年国际癌症研究署发布的统计数据，全球新发结直肠癌病例已超过190万例，占全部恶性肿瘤发病率的9.6%，是全球癌症相关死亡的第二大原因。

过去数十载，结直肠癌的诊疗领域取得了显著的突破与进展。

尽管随着对微卫星不稳定和错配修复蛋白缺失认识的加深，使一部分患者在免疫治疗中获得更大的收益，但化疗耐药性的出现却一直是影响患者远期预后的重要因素。

故而，探寻新型生物标志物与治疗靶点，对于结直肠癌的诊断和治疗而言，具有不可忽视的重要意义，有望推动该领域取得新的突破。

临床蛋白质组学作为一门新兴的学科领域，它建立在对大规模生物样本内蛋白质进行精准鉴定和定量分析的基础之上，致力于揭示蛋白质的功能与调控网络。

许多疾病，包括恶性肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病，都是在蛋白质水平进行调控的。蛋白质的准确鉴定和定量对于更好地理解恶性肿瘤相关的生物学过程至关重要。

在过去的几十年里，基于质谱技术的蛋白质组学已经发现和鉴定了多种癌症的潜在生物标志物，这使得蛋白质组学在恶性肿瘤研究领域变得愈发重要。

基于质谱分析的蛋白质组学为药物开发、治疗干预、预后和候选生物标志物的挖掘提供了新的方法。

磷酸丝氨酸氨基转移酶1（phosphoserine aminotransferase 1，PSAT1为细胞丝氨酸从头合成途径中的第二个限速酶，于生理条件下催化3 - 磷酸羟基丙酮酸（3 - PPyr）转变为磷酸丝氨酸（P - serine）。

同时，PSAT1参与细胞的一碳单位代谢和核酸代谢。研究显示，PSAT1在多种恶性肿瘤中表达异常，并参与恶性肿瘤的调控机制。

目前，PSAT1在结直肠癌中的作用机制尚不明确。基于蛋白质组学方法发现并探索其在结直肠癌中的表达和作用机制，使其有望成为结直肠癌新的生物标志物及治疗靶点。

随着柔性内窥镜和内窥镜设备的进步以及对微创治疗需求的增加，内窥镜治疗的适应症不断扩大。

与传统外科治疗相比，内镜下治疗具有侵入性低、术后恢复快、并发症少、费用低廉等优点。

氩等离子体凝固术（Argon plasma coagulation，APC）是通过电离氩气流把高频电流的热效应传导到组织上，具有不接触创面、连续性电凝、组织损伤的深度限制在3mm以内等优点。

该技术被大量运用于结直肠息肉的电凝烧灼治疗过程之中，凭借高效且精准的特性，在息肉切除领域发挥着重要作用 。

套圈息肉切除术是目前内镜下治疗结直肠息肉应用最多的方法，包括热圈套息肉切除术 （Hot snare polypectomy，HSP）和冷圈套息肉切除术（Cold snare polypectomy， CSP）。

大量研究肯定了其在结直肠小息肉的治疗效果和安全性，已被国内外指南推荐为直径小于10mm息肉的首选切除方式。

内镜下黏膜切除术(Endoscopic mucosal resection,EMR）与内镜黏膜下剥离术（Endoscopic submucosal dissection, ESD），此二者为胃肠道早期病变的内镜下切除方式。

与套圈息肉切除技术相比，EMR和ESD具有更广和更深的切缘，使病变整块切除，从而达到彻底治愈早期胃肠道肿瘤的目的。

对于肿瘤＜3cm； 侵犯肠周＜30%；活动不固定；无淋巴结转移的T1期结直肠肿瘤可行EMR或 ESD切除。

一项来自日本的多中心前瞻性队列研究证实，对早期结直肠癌行 ESD手术5年存活率可以达到93.6%，肠道保存率可以达到88.6%，说明ESD 可以作为早期结直肠上皮肿瘤的标准治疗方式。

虽然目前结直肠癌的治疗有多种方式，但手术治疗仍然是进展期可切除结直肠癌的首选方法。肿瘤病灶的彻底切除和淋巴结的清扫是手术治疗的关键，也是影响患者预后的主要因素。

1982年英国Heald教授观察到远端直肠系膜残留可导致直肠癌局部复发，由此提出了全直肠系膜切除术(Total mesorectal excision， TME)的概念。

目前TME的理念被广大外科医生所接受并以此指导依据进行直肠癌手术切除。相比于TME已成为中低位直肠癌根治的标准术式，结肠癌根治术的手术范围目前尚有争议。

现阶段尚无大宗前瞻性多中心临床研究证实各种手术方式的优劣性。对于右半结肠癌是否需要清扫胃结肠韧带淋巴结或幽门下淋巴结也尚未统一。

近年来，化疗、靶向治疗和免疫治疗的综合治疗方案大大提高了结直肠癌患者的生活质量和生存期。

目前以细胞毒性药物为基础的化疗仍然是结直肠癌的标准治疗策略，对于2期中、高危，以及三期的结直肠癌患者仍以卡培他滨或氟尿嘧啶类药物作为基础的单药或者联合用药方案为主要化疗方案。

对于转移性结直肠癌而言，CAPEOX（奥沙利铂、卡培他滨）、FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）,FOLFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康)或FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、 亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康)。

联用或不联用靶向药物抗表皮生长因子受体 （Epidemic growth factor receptor, EGFR）抗体或抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）抗体被认为是目前一线治疗方案。

随着对微卫星不稳定（Microsatellite Instability，MSI）和错配修复蛋白 （Mismatch Repair,MMR）认识的不断加深，多种免疫治疗在晚期结直肠癌和转移性结直肠癌不断推广。

故而，针对患者开展微卫星状态检测，已然成为评估结直肠癌分型、预判预后以及制定治疗方案时不可或缺的关键手段。

蛋白质组学在各类恶性肿瘤的研究领域里发挥着举足轻重的作用，被广泛应用于探索肿瘤发生发展机制、寻找生物标志物以及开发新型治疗策略等方面。

目前，科研人员已经成功鉴定出诸多蛋白质生物标志物，这些标志物在结直肠癌的诊断、预后评估以及精准治疗方面均发挥着至关重要的作用。

与此同时，蛋白质组学对结直肠癌的翻译后修饰、靶向药物的开发以及对理解结直肠癌的发病机理和治疗靶点提供了很多新的方向。

蛋白质组学已然成为探究结直肠癌的关键手段之一，为深入剖析该疾病的发病机制、发现潜在治疗靶点及生物标志物提供了强有力的技术支持。

通过质谱检测肿瘤组织与癌旁组织的差异蛋白筛选异性肿瘤标志物，为结直肠癌的诊断、治疗、预后提供了更多的选择。

基于质谱鉴定大规模临床结直肠肿瘤患者样本的临床蛋白质组学更加直观的反映肿瘤组织中蛋白质发生的变化，使结直肠癌的病理生理学研究更加清晰可靠。

相较于转录组学，蛋白质组学独具优势，它不仅能够呈现蛋白的表达情况，还可以同时反映出蛋白翻译后修饰所发生的变化，为相关研究提供了更全面的信息。

蛋白质翻译后的修饰，能借由功能基团或蛋白质的共价添加、调节亚基的蛋白水解切割，又或是整个蛋白质的降解，提升蛋白质组的功能多样性。

使用定量蛋白质组学方法发现，与相应的正常组织相比，54种糖蛋白在结直肠癌组织中表达上调，包括4种新的糖蛋白S12A2, PLOD2, PLOD3和CD82，可能作为结直肠癌的潜在标志物。

另一项研究描述了结直肠癌细胞系和患者组织中的n-糖谱，并鉴定了与癌症相关的糖基化改变模式。与此同时，蛋白翻译后修饰也参与调控结直肠癌的化疗耐药。

使用DIA蛋白质组学数据、DIA磷酸化蛋白质组学数据和MiniPDX模型，开发了一种评估原发性和转移性结直肠癌的个性化药物反应工作流程。

蛋白组学的方法使翻译后修饰在结直肠癌的理解不断加深，对结直肠癌的研究和治疗扮演越来越重要的角色。

磷酸丝氨酸氨基转移酶1（Phosphoserine aminotransferase 1，PSAT1）是一种具有酶催化活性的蛋白，它是细胞丝氨酸从头合成途径（Serine Synthesis Pathway, SSP）中的关键限速酶，对丝氨酸的合成速率起着决定性调控作用。

多项研究发现PSAT1在结直肠癌组织中相比癌旁组织表达上调，并与较差的临床预后相关，同时PSAT1的表达水平与化疗药物敏感性密切相关。

在 Oncomine数据库中检索6个独立的结直肠癌队列的药物靶基因列表的表达水平，发现PSAT1在化疗耐药的患者中高表达。

过表达PSAT1的人源肠癌细胞在小鼠移植瘤中相比对照组对奥沙利铂具有更高的耐药性。另外在体内实验中发现，去除外源性丝氨酸的摄入和敲除PSAT1可以促进5-Fu对结肠癌的药物敏感性。

在作用机制上，PSAT1可以通过多种通路调控结直肠癌的发展。组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9A，亦被称为EHMT2，其为组蛋白赖氨酸甲基转移酶，可催化组蛋白H3赖氨酸9的单甲基化（H3K9me1）与二甲基化（H3K9me2）。

通过染色质免疫沉淀实验，发现沉默G9A蛋白降低了PSAT1启动子区域的H3K9me1水平从而抑制结直肠癌的增殖。

乙醇脱氢酶1C（Alcohol dehydrogenase 1C，ADH1C）为乙醇脱氢酶家族成员，主要负责代谢乙醇、视黄醇等脂肪族醇类、羟基类固醇以及脂质过氧化产物。

有学者发现ADH1C通过抑制PHGDH和PSAT1 的表达水平，从而抑制结直肠癌细胞的丝氨酸代谢调控结直肠癌的进展。PSAT1 的表达同样受microRNA的调节。

通过荧光素酶分析法证明miR-424 直接作用于PSAT1的mRNA的3'非编码区，调控PSAT1的表达。

使用生物信息学分析和双荧光素酶报告基因测定法确定了microRNA-145-5p和 PSAT1的靶向结合关系。

MicroRNA - 145 - 5p可下调PSAT1，从而对结肠癌细胞周期的进展以及细胞增殖起到抑制作用。

PSAT1在结直肠癌组织中表达上调，与淋巴结转移、远处转移等预后相关，预期成为结直肠癌的生物标志物和治疗靶点。

PSAT1若呈现过度表达，将大幅提升结直肠癌细胞的增殖与克隆形成效能，同时促进其迁移与侵袭特性的演进，进而对结直肠癌的病情发展产生显著的推动作用。

抑制PSAT1的表达能够有效遏制结直肠癌细胞的增殖、克隆形成能力，同时削弱其迁移与侵袭特性，为结直肠癌治疗提供新的潜在靶点。

PSAT1对结直肠癌进展具有调控作用，其是通过AKT/mTOR/FDFT1信号通路来实现的。

PSAT1通过与PEX5和PEX14相互作用，抑制结直肠癌细胞过氧化物酶体的合成，从而调控结直肠癌的进展。

来源：张医生健康杂谈