摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性发展的中枢神经系统退行性疾病，是常见的痴呆类型，以记忆障碍、失用、失语、执行功能障碍及人格和行为改变等临床表现为特征。AD的病理特点包括脑内β淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）异常沉积

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性发展的中枢神经系统退行性疾病，是常见的痴呆类型，以记忆障碍、失用、失语、执行功能障碍及人格和行为改变等临床表现为特征。AD的病理特点包括脑内β淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）异常沉积形成的老年斑和细胞内过度磷酸化的微管相关蛋白（microtubule-associated protein，Tau）形成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）[1]。根据《2023年世界阿尔茨海默氏症报告》，全球目前约有5 500万AD患者。随着人口老龄化进展，全球AD患病率将逐年增加，预计2050年AD患病率将是现在的2～3倍[2]。这不仅给患者带来巨大的痛苦，也给家庭和社会带来严重负担。AD的药物治疗包括改善认知症状治疗和控制精神行为症状治疗，目前经美国食品药品监督管理局批准用于改善认知症状的药物有胆碱酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲），N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体拮抗剂（盐酸美金刚）2类。用于控制精神行为症状的药物主要有典型抗精神病药和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）类药[3]。但这些药物侧重于缓解症状和延缓疾病进程，不能根治疾病和逆转病程，且均存在不良反应。另外，以伦卡单抗和多奈单抗为代表的针对AD病理的靶向药物也在临床试验中取得一定成果，但其仅针对Aβ单一靶点，同时其疗效持续性有待进一步观察和研究。因此仍需进一步研发AD治疗药物。

近年来，国内外研究者将AD治疗的目光投入到中医药及其有效成分，挖掘了诸如人参皂苷、当归芍药散、地黄饮子、小檗碱和枸杞多糖（Lycium barbarum polysaccharide，LBP）等一系列极具潜力的AD天然药物[4]。LBP是枸杞子中的主要活性成分之一，由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖6种单糖组成，在AD治疗方面展现出潜在的疗效[5-6]。近年来的大量研究表明LBP在AD的治疗中展现出巨大潜力，具有效用多靶点的特征，其作用机制包括抑制Aβ异常沉积、抑制Tau蛋白过度磷酸化、抗神经炎症、抗程序性细胞死亡、抗氧化应激、调节神经递质、恢复突触可塑性、调节微生物-肠-脑轴、改善胰岛素抵抗等。因此本文综述LBP在AD中的药理作用机制研究，旨在为AD的防治提供新的思路。

1 LBP的化学信息及临床应用

LBP是一种相对分子质量为1×104～2.3×106的水溶性糖缀复合物，平均相对分子质量为4.91×104，平均蛋白质质量分数为3.75%[7]。目前LBP主要的提取方法有水提法、酶提法、水煮醇沉法、微波辅助提取法、超声提取法、高压脉冲电场提取法和高速剪切技术辅助法[8]。LBP成分复杂，95%的LBP由鼠李糖、阿拉伯糖等6种单糖组成[5]，作为多糖高分子物质，其生物活性受到单糖组成和空间结构等因素的影响。LBP的结构具有高度多样性，目前从枸杞子分离出多种具有明确糖链结构的LBP展现出多靶点抗AD效用（表1）。在组织分布方面，LBP主要分布在小肠、胃和肝脏中。在被分解成低分子多糖后也能穿透血脑屏障，对神经系统疾病发挥作用。在代谢方面，LBP半衰期长，消除缓慢，主要从粪便中排出[17]。相较于其他中药多糖，LBP的单糖和糖醛酸组成更加丰富。抗AD作用机制上，LBP侧重于通过减少Aβ沉积和Tau聚集来保护神经细胞和突触，并调节多条信号通路下游的靶蛋白，延缓AD病程进展。近年来在AD防治的研究中，LBP的使用频次显著提高[17-18]。

大量研究表明LBP具有丰富的生物活性，包括抗氧化、抗炎和神经保护等[5]。在中医药方面，含枸杞子的成方制剂目前在临床上的主要功效为益（补）气养阴、补（滋）肾益精、滋补肝肾、补益气血、明目等[19]。在临床上，LBP多被用作抗衰老、保肝和放疗增敏。近来的大量研究表明LBP对多种神经退行性疾病的治疗展现出巨大潜力，能显著提高模型的认知功能和学习记忆能力。LBP可以通过调节血脑屏障促使CD8+细胞进入颅内[20]。表明LBP对血脑屏障的调节作用，从而影响大脑微环境。在另一项研究中，LBP可以通过抑制胶质/巨噬细胞的激活，进而延迟轴突的继发性退化。表明LBP在治疗中枢神经系统继发性退化中的巨大潜力[21]。有研究还发现，LBP能够改善神经炎症，调节肠道微生物，增加突触后致密物-95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达，改善小鼠认知障碍[22]。表明LBP可以促进神经和突触再生。此外，LBP药用安全性高，动物实验和临床试验少见明显不良反应[23]。以上特点使LBP在神经退行性疾病的治疗中有巨大潜力，AD作为典型的神经退行性疾病，也有大量关于LBP从多种机制发挥神经保护作用，进而治疗AD的证据。

2 LBP治疗AD的潜在机制

2.1 抑制Aβ异常沉积

“淀粉样蛋白级联假说”在诸多AD的发病机制假说中非常关键，该假说认为Aβ的聚集和异常沉积是AD发病的核心事件，引发了一系列神经退行性过程的级联反应，如Tau蛋白过度磷酸化，氧化应激和神经炎症，产生神经毒性，导致神经元的死亡，从而引发认知功能的损害[24]。大脑中的Aβ水平主要取决于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的裂解和Aβ自身的降解。APP的裂解分为2种：（1）由α-分泌酶介导产生可溶性淀粉样前体蛋白α（soluble amyloid precursor protein α，sAPPα）、细胞外片段和APP胞内结构域的非淀粉样变；（2）由β-裂解酶（β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）介导的产生sAPPβ和不可溶性Aβ42的淀粉样变[25]。Aβ的清除主要包括3种途径：脑中性内肽酶和胰岛素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）介导的蛋白酶降解；脑实质细胞包括星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元介导的溶酶体降解及脑血管系统介导的间质液清除途径[9]。LBP在APP加工中起双重作用，能抑制淀粉样变，促进非淀粉样变。研究表明LBP能通过降低N2a/APP695细胞中APP和BACE1的表达来减少Aβ的生成原料和淀粉样变，从源头上减少Aβ的产生[10]。在AD线虫模型中，枸杞水提物和LBP水溶液通过增强DAF-16基因活性，降低c-Jun氨基末端激酶-1（c-JunN-terminal kinase-1，JNK-1）的表达，减少APP的异常剪切，降低Aβ的转录水平及Aβ蛋白的表达、沉积[26]。除了影响APP的加工，LBP还能通过促进Aβ的降解来降低Aβ水平。Zhou等[9]发现LBP可能通过增加HEK293-APPsw细胞去整合素金属蛋白酶10（A disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM10）的表达，降低BACE1和sAPPβ的表达，减少产生Aβ42的淀粉样变，并通过上调IDE表达，诱导Aβ的裂解清除。

在AD的发生中，可溶性Aβ可以从低相对分子质量的低聚物到中相对分子质量的低聚物再到原初纤维和原纤维实现高阶组装。根据淀粉样蛋白级联假说，Aβ单体没有毒性，只有当其聚集的时候才会产生毒性。大量的临床和非临床研究证明可溶性Aβ低聚物在AD上游起致病驱动作用，是导致神经元功能障碍的主要因素[27]。研究发现，LBP可以通过直接阻碍Aβ的聚集，减少CHO/APPBACE1细胞和HEK293-AP Psw细胞中四聚体和大低聚体的含量，延迟Aβ原纤维的形成，增高Aβ单体的含量，降低Aβ低聚物产生的神经毒性[12]。

Aβ40和Aβ42被认为是Aβ所有亚型中最重要的2种，尽管Aβ40和Aβ42的聚集都能产生细胞毒性，但Aβ42比Aβ40更容易聚集和产生神经毒性，诱导AD的病理改变，Aβ42/Aβ40值的升高会增加Aβ低聚物的产生。因此在临床上Aβ42/Aβ40的值已被用作检测淀粉样斑块[28]，调节Aβ42/Aβ40的值有望成为一种新的治疗AD的手段。在对LBP-3处理的N2a/APP695细胞进行蛋白质组学分析发现，LBP可能通过下调γ-分泌酶组分、抑制γ-分泌酶活性、下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（cystein-asparate protease-9，Caspase-9），进而减少APP切割，降低N2a/APP695细胞中Aβ42/Aβ40的值[13]。

由于淀粉样蛋白级联假说在AD病理过程中具有重要作用，研究者开展了一系列基于Aβ靶向清除药物的研究，其中伦卡单抗和多奈单抗在III期临床试验中能显著降低脑内Aβ负荷，在一定程度上改善患者的认知障碍[24]。但其疗效持续性有待进一步观察和研究，同时考虑到大脑内并非单纯Aβ蛋白堆积，而是AD相关蛋白之间互相影响的复杂关系，未来AD的治疗应该是“鸡尾酒”方式的用药或选用具有多种成分的天然活性复合物。LBP以其低不良反应和良好的生物相容性等特点备受关注，大量研究表明其在抑制Aβ的生成、聚集及减轻神经毒性等方面发挥重要作用，但这些研究多为体外实验，缺乏动物实验，仍需要进一步的研究。

2.2 抑制Tau蛋白过度磷酸化

AD的另一个重要的病理学改变，是神经元细胞内NFTs的形成，NFTs由过度磷酸化的Tau蛋白组成[1]。Tau蛋白是一种可溶性的微管相关蛋白，在中枢神经系统和眼部神经元中高表达。在正常情况下，Tau蛋白主要参与维持神经元中树突和轴突远端微管（microtubules，MTs）的稳定，通过与微管结合调节神经元的结构与功能。Tau与MTs结合的功能特性直接来源于翻译后修饰的调控，其中，磷酸化和去磷酸化在修饰Tau中具有重要作用[29]。但过度磷酸化会导致Tau的自我聚集，最后形成NFTs，损害Tau-MT的正常功能，影响突触可塑性，导致认知功能障碍[30]。Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化受蛋白激酶（protein kinase，PK）和蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）的双重调节，如糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）和PP2A，因此对GSK-3β和PP2A的调节可能作为抗Tau蛋白过度磷酸化的重要靶点。

研究发现在高脂高糖饮食（high fat and high fructose diet，HFFD）联合ip链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）的APP/PS1小鼠模型中，LBP 可以通过降低皮层和海马中的GSK-3β和p-GSK-3β（Tyr216）的表达水平并提高p-GSK-3β（Ser9）蛋白表达水平，降低皮层及海马Tau蛋白Ser404、Ser396及Ser199位点磷酸化水平，改善小鼠神经元形态学损伤和学习记忆功能障碍[31]。He等[32]发现LBP可能通过上调小鼠大脑中抵抗的胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路，发挥抗Tau过度磷酸化的功能。

高同型半胱氨酸血症与包括AD在内的神经退休性疾病存在关联。研究发现，高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）能加剧Tau的磷酸化程度和增加Tau蛋白切割，对神经细胞产生细胞毒性[33]。LBP能抑制Hcy诱导的神经元细胞中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，下调Caspase-3，降低Tau蛋白在位点Tau-1、pS396和pS214上的磷酸化水平，抑制Tau蛋白切割，减少Hcy的神经毒性和神经元凋亡[34]。

目前AD的研究主要针对Aβ和Tau。多项证据证明LBP能够通过抑制PK的活性和恢复PP的活性，缓解Tau过度磷酸化。而LBP能否能通过调节磷酸化除外的翻译后修饰来改善Tau病理，仍缺乏相关研究。

2.3 抗神经炎症

尽管神经元外的Aβ斑块和神经元内NFTs是AD的关键，但AD的发病并不局限于神经元，还包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞在内的神经胶质细胞等[35]。这些免疫细胞表面和细胞质中的模式识别受体识别到Aβ斑块和NFTs等病理损伤或其他刺激时会激活免疫细胞，启动先天免疫信号通路，持续释放一氧化氮、活性氧、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6等促炎因子。而过量的促炎因子会进一步诱导下游炎症反应基因的激活，联合其他AD病理过程，产生神经毒性，加剧Aβ斑块和NFTs，导致周围神经元和突触的损伤[36]。研究发现，LBP可调节多条炎症信号通路，起到抗炎的作用。在Aβ诱导的AD大鼠模型中，LBP能降低大鼠海马区NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）、Caspase-1和IL-1β水平，改善大鼠的学习和记忆功能[37]。LBP也可通过抑制脂多糖诱导的小鼠小胶质BV2细胞的核因子-κB/环氧合酶-2通路，降低小胶质细胞的活化，减轻氧化应激和炎症反应[38]。此外，LBP还能抑制神经胶质细胞向炎症表型的转化，恢复细胞活性。在Aβ1-42诱导的小胶质细胞中，LBP能增加精氨酸酶-1的表达，减少CD86的表达，促进小胶质细胞的表型由促炎的M1向抗炎的M2转换，下调TNF-α和IL-1β的水平，上调IL-10的水平，减轻脂多糖引起胶质细胞的炎症损伤[39]。任萌萌等[40]发现LBP含药血清能抑制Aβ1-40诱导星形胶质细胞激活状态下的烟碱型乙酰胆碱受体α7亚型高表达，降低TNF-α和IL-6的分泌水平，增加星形胶质细胞的增殖活性。

2.4 抗程序性细胞死亡

神经元和突触的丢失与认知功能的减退密切相关，是AD的重要病理特征，主要受程序性细胞死亡的调控。程序性细胞死亡主要包括凋亡，自噬和坏死。其中神经元凋亡在AD的发病中发挥重要作用，被认为是神经退变的主要原因。研究表明，与健康大脑相比，AD中一些凋亡成分的表达谱，尤其是B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族发生了显著改变[36]。自噬在AD发病中具有双向调控作用。一方面，生理性自噬在Aβ的清除和Tau的组装中发挥重要作用。另一方面，Aβ过度堆积引起的自噬异常激活会加剧APP淀粉样变产生Aβ和Tau病理[41]。在神经毒性有机试剂三甲基氯化锡（trimethyltin，TMT）诱导的小鼠N2a细胞中，LBP通过激活PI3K/Akt和Shh信号通路，增加Bcl-2的表达，减少Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和Caspase-3的表达，通过联合抑制细胞凋亡和氧化应激来发挥神经保护作用，减少神经瘤细胞的凋亡[42]。Ho等[34]用Hcy诱导的原代皮层神经元中，LBP通过抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）/JNK的激活，抑制Caspase-3依赖的细胞凋亡，并限制Tau的过度磷酸化和裂解。在Aβ诱导的原代神经元中，LBP通过降低蛋白激酶R的磷酸化水平，减弱Caspase-2和Caspase-3的活性，减少神经元凋亡[43]。另外在对N2a/APP695细胞的蛋白组学分析中，发现LBP还能通过抑制凋亡肽酶激活因子1发挥抗凋亡作用[13]。除抑制凋亡外，LBP还在自噬障碍的改善中发挥作用。研究发现，LBP能通过调控线粒体自噬和抑制细胞凋亡，提高Aβ1-42诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的生存率[44]。李海宁等[45]在Aβ诱导的小鼠海马神经元HT22细胞中得到相似的结论，并且发现LBP是通过调节PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路，改善自噬障碍。此外，焦亡、铁死亡及坏死性凋亡等新型程序性细胞死亡的发现，也为通过调节神经元丢失治疗AD提供了新的思路。

2.5 抗线粒体功能障碍和氧化应激

在静息状态中，大脑是人体代谢最为活跃的部分，由于糖酵解的有限性，神经元的能量需求主要由线粒体氧化磷酸化满足。线粒体氧化磷酸化不仅产生能量，还是神经元内活性氧的重要来源[46]。研究发现AD患者的大脑普遍存在线粒体障碍，主要表现为线粒体酶受损和膜电位破坏，进而减少ATP的生成，增加活性氧/活性氮的积累。过量的活性自由基会引起氧化应激，进一步诱发Aβ和NFTs的积累，最终造成神经元死亡和认知功能的下降[47]。研究发现LBP能通过改善线粒体功能障碍和氧化应激，发挥抗AD作用。成江等[48]发现在Aβ诱导的PC12细胞中，LBP能通过稳定线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）水平，降低活性氧水平，改善线粒体损伤，拮抗Aβ诱导的氧化应激。在H2O2处理的PC12细胞和大鼠中，得到了相似的结论，并且发现LBP通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/HO-1通路，发挥线粒体保护作用[49]。通过对卵巢切除小鼠的海马神经元进行结合差异蛋白聚类分析，发现LBP可能通过稳定线粒体分裂/融合失衡和自噬，并联合抑制神经炎症和氧化应激，改善神经元损伤[50]。研究发现，LBP能通过提高海马组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，降低脂质过氧化产物含量和自由基水平，拮抗Aβ诱发的氧化损伤，改善AD大鼠的学习记忆功能[51]。在AD线虫模型中，LBP能通过促进胰岛素信号通路中转录因子DAF-16的核转位，增加下游靶基因SOD-3的表达，降低活性氧水平[26]。刘潇然[38]发现LBP能活化PI3K/ Akt/Nrf2通路，降低活性氧的产生，预防Aβ42诱导SH-SY5Y细胞氧化应激。在谷氨酸诱导的PC12细胞中，LBP能够降低NMDA受体亚基1（NMDA receptor subunit 1，NR1）的表达，抑制钙过载，上调GSH-Px、过氧化氢酶和SOD的活性，增加细胞抗氧化防御能力[14]。

随着对AD发病机制研究的深入，发现氧化应激的出现先于典型的AD神经病理表型。但减轻氧化应激的抗氧化剂治疗并不能显著改善AD的进展[52]。目前关于线粒体功能障碍和氧化应激与AD发病的因果关系，仍存在争议。但以逆转线粒体功能障碍为靶向的抗氧化剂治疗已经成为新的治疗方向。总之，AD、线粒体功能障碍与氧化应激之间的关系十分复杂，而广泛的体内、外实验证明LBP能通过多信号通路改善线粒体功能障碍和氧化应激，展现出抗AD的巨大潜力。

2.6 调节神经递质

中枢神经递质主要包括乙酰胆碱类、单胺类、氨类、肽类等，其中导致认知障碍和神经退化，与AD密切关联的主要有乙酰胆碱、谷氨酸、5-HT和氨基丁酸[53]。

胆碱能神经元广泛分布于中枢神经系统，乙酰胆碱是该系统的神经递质，参与各种认知功能，如学习和记忆能力，及更高水平的行为[54]。胆碱能损伤学说认为AD患者胆碱能神经元退化，乙酰胆碱转移酶失活和乙酰胆碱酶的活性增强，使乙酰胆碱的合成，释放和储藏下降，影响记忆和认知功能[55]。乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制剂通过抑制乙酰胆碱酶的活性，增加突触中乙酰胆碱的积累，激活胆碱能受体，在一定程度上逆转认知功能障碍。因此，改善胆碱能功能的治疗一直被认为是治疗AD的关键。包括多奈哌齐和加兰他明在内的乙酰胆碱酶抑制剂是全球最早批准用于治疗AD的药物[56]。LBP同样也能发挥有效的胆碱酯酶抑制作用。在体外酶促反应中，LBP化合物LBP-3对AChE的抑制率超过60%，其半数抑制浓度为4.12 mg/mL，显示出良好的AChE抑制性[57]，因此LBP的半合成策略有望成为AD治疗的重要研究领域。除了抑制AchE，LBP还能调节胆碱能抗炎通路。任萌萌等[40]发现LBP通过抑制Aβ诱导的星形胶质细胞激活状态下α7烟碱型乙酰胆碱受体的高表达，降低TNF-α和IL-6水平，减弱炎性反应。

5-HT属于单胺类神经递质，参与学习记忆和认知过程。在对AD患者的尸检中发现，患者大脑中5-HT神经元、5-HT及其受体大量减少[58]。研究发现，LBP能提高卵巢切除大鼠海马组织中5-HT转运体和5-HT2A，增加BDNF的表达，改善氧化应激，发挥海马区域积极作用[59]。在壬基酚和辛基酚联合诱导的PC-12细胞中，LBP通过上调p38-MAPK改善氧化应激，并通过调节p38-MAPK介导的沉默信息调节因子1/单胺氧化酶A通路和环磷腺苷反应元件结合蛋白/BDNF/原肌球蛋白受体激酶B通路，分别改善5-HT系统紊乱和胆碱能系统紊乱，调节神经递质损害[60]。

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，当其受体（主要是NMDA）过度激活时，会产生兴奋性毒性，引起神经元过度Ca2+内流，引起神经元凋亡[61]。在谷氨酸诱导的PC12细胞中，LBP能下调NR1的表达，抑制NMDA和钙通道的过度激活，下调活性氧和Ca2+的产生；上调Akt和ERK的磷酸化，抑制线粒体凋亡[16-17]。在谷氨酸诱导的神经元中，LBP能降低JNK-1的磷酸化，抑制NMDA诱导的Caspase-3依赖的凋亡[62]。

然而，随着乙酰胆碱酶抑制剂和NMDA抑制剂作为一线药物投入临床AD的治疗，发现其并不能完全治愈AD，只能起症状缓解作用，尤其对重症AD患者治疗效果很差。未来需要探索神经递质机制联合其他机制的共同靶点，从多个层面改善AD，如AchE和早老蛋白-1（presenilin-1，PS-1）的相互作用，二者的协同不仅能降低乙酰胆碱，还能增加Aβ的生成[60]。因此破坏AchE-PS-1联合体，不仅能对抗Aβ病理，还能改善胆碱能受损。综上LBP能通过多种机制联合改善神经递质损伤和AD病理，为治疗AD提供新的思路。

2.7 恢复突触可塑性

突触间不止依赖神经递质传递信息，还能通过多种修饰（如囊泡的释放和再循环，神经递质受体的运输，黏附分子的动员及神经元基因表达的调控）调节突触形态和突触相关蛋白含量，进而影响学习和记忆，即突触可塑性。在外界因素的刺激下，突触效能由此发生较为持久的改变，形成稳定的记忆。其主要表现模式包括长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制，二者间的协调表达被认为是学习和记忆功能的基础[63]。由于Aβ和NFTs的积累，AD患者多被观察到海马中的突触和神经元丢失[64]。

现场电位记录的结果表示LBP1能够改善AD小鼠海马CA3-CA1通路的突触功能障碍，提高LTP，恢复突触可塑性，增强学习记忆功能[13]。LBP恢复突触可塑性的能力可能与其上调突触相关蛋白有联系，研究发现，在Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞中，LBP能通过上调突触素和PSD-95，改善突触形态[44]。在STZ诱导的AD小鼠中，LBP可能通过调节胰岛素信号通路，升高皮质和海马区突触素，突触小泡糖蛋白2A、Homer-1和PSD-95水平，减少神经元损伤[32]。另外，LBP促进神经发生的作用机制也被广泛研究，LBP能增加海马中的5-溴脱氧尿嘧啶核苷/神经元特异性烯醇化酶双阳性细胞的数量和比例，在锰中毒小鼠，D-半乳糖联合亚硝酸钠诱导的小鼠和APP/PS1小鼠中得到验证[11,65-66]。在东莨菪碱诱导的大鼠中，LBP能抑制海马的氧化应激和细胞凋亡，促进神经元的增殖分化[67]。LBP还具有引导异常分化为星形胶质细胞的神经元干细胞回归正常的趋势，这在甲基汞诱导的海马神经元干细胞中得到验证[68]。

随着对AD研究的不断深入，研究人员发现认知功能障碍不仅与神经元的丢失有关，还与突触功能的改变有关。反过来，突触还能通过影响APP的水解调节Aβ的积累[69]。虽然突触和神经元损伤的细胞和分子机制与认知功能障碍之间的联系仍不清楚。但改善突触和神经元损伤，已作为治疗神经退行性疾病的重要手段。综上，LBP能通过多种机制促进神经生长，改善突触可塑性。

2.8 调节微生物-肠-脑轴

肠道微生物群与中枢神经系统存在双向作用，失调的肠道微生物可能通过调节微生物-肠-脑轴，影响神经递质水平和产生中枢神经炎症，以及调节外周免疫反应，诱发AD病理。当外界因素和宿主自身因素引起肠道微生物紊乱时，其分泌物使肠道渗透性增加，代谢物入血，增加血液中炎症介质水平，进而增加血脑屏障通透性[70]。肠道微生物毒性代谢物由此进入中枢神经系统，产生神经炎症，引起Aβ沉积，Tau过度磷酸化。除了毒性代谢物的增加，肠道微生物丰度的降低也会引起神经保护物质短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）水平减少，加快AD病理生理发病进展。肠道微生物紊乱还能通过迷走神经途径，降低大脑中γ-氨基丁酸等神经递质和BDNF水平，引起神经元退行性变[71]。通过对粪便中分离的DNA进行mtRNA 16S基因测序，证实了AD患者肠道微生物菌群的改变[72]。研究发现LBP能通过改善抑郁症小鼠肠道微生物群落组成，增加SCFAs水平，降低海马体炎症因子水平，缓解小鼠的抑郁样行为[73]。在产前慢性应激的大鼠中，LBP能增加母亲和后代的肠道微生物群的多样性，降低后代血浆皮质酮水平，发挥抗抑郁作用，减少应激对后代的情绪损伤[74]。在HFFD诱导的AD小鼠中，LBP能通过逆转肠道微生物群落结构，增加SCFAs和G蛋白偶联受体的产生，增加PSD-95和BDNF的表达，减轻神经炎症，改善认知功能障碍[22]。目前针对肠道微生物及其代谢物作为AD新型靶点的研究已展现出一定潜力，未来AD的治疗除药物治疗外，还可能包括长期饮食和生活方式的调整，结合益生菌补充及粪菌移植。综上，LBP可能通过改善肠道微生物菌群，调节其代谢产物，发挥神经保护作用。

2.9 改善胰岛素抵抗

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者患AD的概率会增加2～5倍[75]，这主要与二者共同病理生理机制胰岛素抵抗、神经炎症、氧化应激、晚期糖基化终末产物聚集、线粒体功能障碍和代谢综合征相关联。其中胰岛素抵抗不仅作为T2DM与AD之间的桥梁将二者联系起来，还能通过增加Aβ的聚集和Tau的过度磷酸化，引起患者认知功能障碍[76]。LBP能通过调节IRS1/PI3K/Akt通路，减少STZ小鼠大脑中Aβ的聚集和Tau的磷酸化，增加突触相关蛋白的表达，增强小鼠的学习记忆能力[32]。LBP能降低脑内Tau蛋白磷酸化水平，改善皮层神经元形态学损伤，改善AD＋T2DM模型小鼠的学习记忆能力[31]。近来随着研究的深入，有研究者将AD定义为一种代谢性疾病，是大脑胰岛素抵抗引发的一系列病理生理改变，导致AD的发病，甚至有学说认为AD属于T3DM。但目前仍不清楚T2DM诱导大脑胰岛素抵抗的具体分子机制，需要进一步的研究。针对胰岛素抵抗成为了新的AD治疗靶点，LBP能通过直接调节胰岛素信号通路联合多种机制，改善AD和T2DM之间共同的病理生理改变。

LBP治疗AD的作用机制见图1。

3 结语与展望

AD是一种多因素参与的神经退行性疾病，其发病机制复杂，各学说互相联系，目前对其发病过程的研究尚不明晰。现有的临床药物仅能改善患者症状，不能从根本上逆转AD的发病，且均伴随不同程度的不良反应。而新药物的研发也不理想，可能原因有（1）大多数新药物只针对单一靶点或某一种机制，不能对抗AD患者脑内复杂的病理生理改变，未能有效逆转神经细胞的损伤状态，疗效不佳；（2）大多数新药物为化学合成，生物相容性不好，不良反应大；（3）给药时间不及时，AD的病理改变往往早于其临床表现，发作后给药不能有效控制病情。

LBP作为我国传统中药材枸杞子的主要活性成分，以其不良反应小、活性多样性、效用多靶点的特点，在复杂多因素的疾病治疗中有相当优势。本文对LBP治疗AD的现有研究机制进行总结，主要包括抗Aβ、抗Tau病理、抗神经炎症、抗线粒体功能障碍与氧化应激等作用机制。另一方面，仍存在一些问题亟待解决：（1）LBP药效涉及多种机制，多条信号通路，但之间的具体作用机制尚不清楚。（2）LBP的药效研究多针对单一靶点或通路，其多药效间的协同作用需要进一步研究。（3）目前关于LBP代谢产物的药理研究不够充分，对其血脑屏障通透性不够了解。（4）缺乏临床试验，本文的大多数据来源于体内动物实验或体外细胞实验，不能完全模拟人体的复杂环境。未来应开展临床相关研究，加强与基础研究的结合，进一步为临床应用LBP治疗AD提供证据。

来 源：杨昊霖，黄雅婷，赵若梅，游可欣，尹 迪，徐安然，杨 飞．枸杞多糖在阿尔茨海默病中药理作用机制研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(17): 6439-6449.

来源：天津中草药一点号