摘要：近期美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心发布《肿瘤临床试验中总生存期（OS）评估方法指南草案》（以下简称指南），旨在为申请方提供建议，指导其在支持药物和生物制品上市批准的随机肿瘤临床试验中评估OS，重点关注OS作为预设安全性终点的分析，同时明确其在安全

导读

近期美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心发布《肿瘤临床试验中总生存期（OS）评估方法指南草案》（以下简称指南），旨在为申请方提供建议，指导其在支持药物和生物制品上市批准的随机肿瘤临床试验中评估OS，重点关注OS作为预设安全性终点的分析，同时明确其在安全性验证中的补充角色。本期医脉通小编为大家总结带来该指南的基本内容*。

制定背景

该FDA指南草案认为，OS是一个客观的、具有临床意义的研究评价终点，易于精确测量，既可作为疗效终点，也可作为安全性终点。在肿瘤领域，由于延长患者生存期有十分重要的价值，因此行业内将OS视为疗效终点“金标准”。

以下情况可优先选择OS为主要疗效终点：

肿瘤自然病程较短的疾病；

后线治疗疾病；

已有可延长OS的疗法的疾病，且需要验证新药物或新方案能否维持或增加OS获益。

以下情况下OS通常不适合作为主要疗效终点：

惰性肿瘤或治疗极其有效，患者生存期极长，随访时间不可行；

单臂试验；

存在交叉治疗、后续治疗等干扰事件，影响OS的结果。

若缓解率、无进展生存期（PFS）或无事件生存期（EFS）等其他指标为主要终点时，FDA建议仍需提交OS数据。某些情况下OS可能作为次要终点纳入预设统计学检验以评估疗效，包括其对整体研究Ⅰ类错误率的控制率。

此外，FDA指南草案还强调了OS作为安全性终点的重要性。虽然部分药物显示抗肿瘤活性，但药物毒性导致OS缩短。因此，对于此类潜在毒性较大的研究性药物，也可通过OS来验证其安全性。此外，若临床试验中OS是非α控制的主要或次要疗效终点，且没有正式的检验计划，则需要将OS作为安全性终点，以评估治疗干预的潜在危害。

该指南草案还指出，申办方需在统计分析计划（SAP）中预设OS风险阈值，设定阈值及其所需精度水平时，需结合疾病特征、医患意见、预期生存和不良事件、后续治疗和交叉治疗等。此外，在大型随机试验场景中需早期纳入OS无效性/危害性期中分析，减少受试者暴露在有害药物中的风险。

OS 评估建议

如前所述，FDA指南草案认为，当OS不是带有正式检验计划（alpha-controlled）的主要或次要疗效终点时，申办方必须在方案中预先设定一项OS分析计划，将其作为安全性终点，以评估治疗干预是否存在潜在危害。此外，指南草案还针对试验设计、统计学分析、亚组分析、监管考量等提出建议。以下根据原文提炼指南的建议要旨。

试验设计考虑

OS统一定义为“从随机分组至任何原因死亡的时间”。

所有随机对照肿瘤试验，无论OS是否为主要终点，都必须设计OS数据收集，以充分评估潜在危害。

大型随机试验应在方案中预设早中期无效性或危害性期中分析，以便尽早减少受试者暴露于潜在有害药物的时间。期中分析的时机应以事件驱动（event-driven），而非固定日历时间；需提供充分理由。独立数据监察委员会（DMC）应参与决策，研究团队成员不得接触未揭盲的期中数据。

允许交叉（Crossover）治疗可提高入组与保留率，但会混淆OS结果解释；应限制使用，仅在无其他治疗选择的疾病中考虑。

申办方应在方案中仔细考虑使用非等量随机化（如2:1随机）的必要性，因为这可能会降低评估各组间OS差异的精确性，并影响对安全性结果进行充分情境化解释的能力。

申办方还应在临床试验方案中制定完善的数据收集计划，以最大程度减少总生存期及其他长期结局指标的缺失数据，并详细说明如何收集用于评估长期安全性和疗效的信息。

统计分析考虑

► 统计分析规范的一般考量

SAP应前瞻性详细说明OS评估时机和评估方法。

即使OS非主要研究终点，也应在研究方案中明确OS主要分析方法。OS主要分析方法应依据研究目标制定。

除明确OS评估的主要内容外，还应注意的细节包括：预设分析以评估假设方法的可靠度、明确随访计划、制定截尾（censoring）方案、明确关键假设依据及边界值约束力和多终点结果检验。

干扰事件可能影响生存曲线，需在SAP中预设处理方法。

应基于不同假设开展充分敏感性分析以评估结果稳健性，尤其是干扰事件发生率较高、结果不确定性大或处于临界状态时。

► 危害评估

基于OS数据预设危险阈值。在设定危险阈值时的考量因素包括：疾病场景、已知产品或药物安全性特征、患者和医生意见、预计事件数和预计生存期等等。

根据可行性精度和OS汇总指标（overall Survival summary measure）选择避免危害的分析方法。

► 事后分析

可开展事后分析以补充预设分析，为危害评估提供额外视角。

若未预设OS分析，仍需进行OS分析并进行补充分析和模拟以验证不同假设结果的稳健性。

事后危害阈值设定可参考预设阈值，但应考虑反映完整生存分布的多个指标。

事后分析具有局限性：仅作为探索性目的而不可用于α分配（alpha allocation）、回溯选择分析方法可能引入偏倚、基于有限数据具有不确定性、干扰事件处理不可靠和数据成熟度不明确。

亚组分析考虑

FDA认为，若在研究方案或SAP中未预先确定差异性亚组，则这些亚组的后续分析是事后分析

优先纳入已知或具有生物学合理性（biologically plausible）的亚组，并预设亚组内OS数据收集计划

亚组分析可探索性开展而无需α控制，但应包含人口统计学特征等因素；对已知可能存在OS效应差异的亚组，应明确其分析计划；若亚组OS结果拟用于药品说明，需预设研究层面的I类错误控制。

试验方案中应包含亚组间OS疗效差异的生物学机制、各亚组预期生存获益或损害、亚组对整体治疗效应的预期贡献、亚组患病率及招募计划、预后/预测亚组分层随机化依据、亚组OS分析计划及危害阈值，若计划对亚组进行正式假设检验，需明确检测所需事件数。

需结合OS数据谨慎解读亚组结果，并验证亚组结果一致性。

若已知亚组OS预后差且无获益可能，可排除其入组；若纳入该亚组，则需预设早期中期亚组分析以降低潜在危害。

即使试验成功，事后亚组分析也可探索安全风险，验证“同一亚组在同类药物或同一药物在其他试验中是否损害OS获益”。

监管考虑

对OS的评估是确定药物获益-风险评估（Benefit-Risk Determination）的关键环节，即使主要终点非OS，若试验目的旨在支持药品监管申报，则OS分析也须同步进行。

若OS结果存在显著不确定性但中间临床终点（intermediate clinical endpoint）支持药物疗效，可行加速审批（Accelerated Approval）；待后续获取稳健结果可再考虑传统审批途径。

若药品批准时OS数据尚未成熟，FDA可根据具体情况，通过上市后要求（PMR）强制要求申办方补充上市后OS数据，或通过上市后承诺（BMC）要求申办方提交相关数据，以进一步验证药物的长期生存获益与安全性。

小结

FDA最新发布的肿瘤药物监管指南草案，正式为行业划定了“以OS为核心”的监管新范式。这一变化不仅是监管标准的调整，更使得药企重塑研发逻辑，从早期试验设计到资源分配，都需围绕OS数据的获取与验证搭建体系，通过资源的优化配置与试验设计的科学迭代，平衡合规性要求与创新研发节奏。

参考文献：

[1]U.S. Food and Drug Administration. Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials: Guidance for Industry. U.S. Food and Drug Administration, 2025.

编辑：Yuri

审校：Rosewei

排版：Luna

执行：Uni

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

来源：医脉通肿瘤科