摘要：在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了患者生存预后，已成为一线标准方案。但临床中，EGFR-TKI治疗后仍难以逃脱耐药困局。同时，EGFR突变晚期NSCLC患者易于发生脑转移，极大影响患者预后。
前言
在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了患者生存预后，已成为一线标准方案。但临床中，EGFR-TKI治疗后仍难以逃脱耐药困局。同时，EGFR突变晚期NSCLC患者易于发生脑转移，极大影响患者预后。因此，如何进一步克服耐药、更好控制脑转移成为临床难题。
面对这一临床难题，是否可以探索更优的治疗组合？例如，EGFR-TKI联合抗血管生成药物、放疗或新型药物，能否进一步提升颅内控制效果？这些都是当前临床亟待解答的关键问题，而中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队在2025年世界肺癌大会（WCLC）上公布的一项关键回顾性研究1，探索高剂量伏美替尼（160mg）联合贝伐珠单抗的疗效与安全性，为这些问题提供了重要线索。值此之际，医脉通特邀陈丽昆教授深入解读本次回顾性研究数据，剖析伏美替尼在CNS转移治疗中的核心优势。前沿探索|高剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗，为三代TKI耐药伴CNS转移患者带来新希望
本次WCLC大会公布的单中心回顾性研究，聚焦于既往接受≥1线第三代EGFR-TKI治疗后进展、且合并CNS转移（包括脑实质转移±软脑膜转移）的EGFR突变晚期NSCLC患者，评估了高剂量伏美替尼（160mg，每日一次）联合贝伐珠单抗的疗效与安全性。本研究以颅内无进展生存期（iPFS）和全身无进展生存期（PFS）为主要终点，颅内客观缓解率（iORR）、全身客观缓解率（ORR）及安全性为次要终点，全面评估该联合方案的疗效与耐受性。
本研究共纳入78例患者，其中60.3%（47例）为同时存在脑实质转移和软脑膜转移的高危人群，39.7%（31例）为仅脑实质转移人群；此外，研究纳入人群的基线特征涵盖不同年龄、EGFR突变亚型（包括经典样突变和PACC突变）及既往治疗史，具有较好的临床代表性1。
研究结果显示，伏美替尼联合贝伐珠单抗在总人群中的中位iPFS达到7.63个月，中位PFS为6.37个月；研究者评估的iORR为29.5%，ORR为42.3%1。这一结果表明，该联合方案在这类预后极差的患者群体中，取得了良好的颅内和全身控制效果。
图1. 回顾性研究中伏美替尼联合组总人群PFS数据
在治疗难度更大的47例合并软脑膜转移的患者中，该方案同样表现优异，中位iPFS为7.63个月，中位PFS为5.80个月，iORR和ORR分别达到31.9%和53.2%。而对于31例仅有脑实质转移的患者，其中位iPFS为7.20个月，中位PFS为6.70个月。图2. 回顾性研究中伏美替尼联合组合并软脑膜转移亚组人群PFS数据
图3. 回顾性研究中伏美替尼联合组仅有脑实质转移亚组人群PFS数据
根据多变量分析结果，EGFR ex19del亚型（HR = 0.24，p = 0.009）、其他罕见EGFR突变（HR = 0.20，p = 0.012）以及联合放疗（HR = 0.36，p = 0.023）被确定为延长iPFS的独立预测因素。与此一致，iPFS分析进一步显示，携带EGFR ex19del的患者以及接受联合放疗的患者均表现出更长的iPFS安全性是晚期患者长期治疗的重要前提。该研究中，联合方案的安全性表现良好，仅2例（2.6%）患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE）；未发生治疗相关死亡，也未出现间质性肺炎（ILD）、严重血液学毒性等不良反应。这一数据与伏美替尼既往研究的安全特征一致，为其在临床中广泛应用奠定了基础。
该研究结果表明，高剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗方案，为三代EGFR-TKI耐药后伴CNS转移的EGFR突变NSCLC患者提供了一个极具前景的治疗新选择，并在脑膜转移方面展现出优势，值得在前瞻性研究中进一步验证。
专家点评
陈丽昆教授
► 协同机制破局，EGFR-TKI联合治疗策略在EGFR突变伴CNS转移NSCLC患者中的应用优势
EGFR-TKI与抗血管生成药物联合可通过多维度机制提升疗效。临床前研究显示，EGFR-TKI耐药与肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）水平升高相关，VEGF/EGFR通路双重阻断对EGFR-TKI耐药的肿瘤具有高度活性3。在颅内疗效方面，抗血管生成药物可使肿瘤血管和血脑屏障“正常化”，改善肿瘤组织的缺氧微环境，提升中枢神经系统的药物递送，让更多药物进入颅内病灶发挥作用4；此外，伏美替尼作为第三代EGFR-TKI，血脑屏障穿透能力更强，且可通过提高给药剂量进一步提升脑脊液药物暴露水平，为控制CNS转移提供了有利的条件5,6。EGFR-TKI通过抑制EGFR信号通路，可减少VEGF等促血管生成因子的表达，进一步增强抗血管生成药物的疗效7,8。此类“强入脑+强协同”方案通过EGFR/VEGF双通路抑制，可逆转耐药微环境，在三代TKI耐药人群中实现疗效提升。► 临床价值凸显，伏美替尼联合治疗策略的疗效印证
对于预后较差的TKI耐药人群，伏美替尼联合抗血管治疗展现出突破性疗效。本次WCLC大会的回顾性研究数据进一步证实，在78例TKI耐药伴CNS转移患者中，伏美替尼联合抗血管方案的中位iPFS为7.63个月，其中仅脑转移患者的中位PFS为6.70个月，脑转移与软脑膜转移患者的ORR高达53.2%1。与此同时，伏美替尼联合贝伐珠单抗也展现出较低的不良反应发生率，这一特征不仅减少了医生对患者的频繁监测负担，避免了不良反应对患者日常生活的干扰，更为长期治疗和联合治疗策略提供了坚实的安全基础，真正保障了患者“带瘤生存”质量。这些结果不仅可以打破了“三代TKI耐药后CNS转移无药可用”的困局，更验证了伏美替尼在联合治疗中“高效低毒”的优势，奠定其在联合治疗中的核心地位。同时，高剂量伏美替尼不仅在伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者中显示出良好疗效，对EGFR少见突变亚型也同样有效。
总结与展望
总之，当前三代TKI耐药后的治疗选择非常有限，尤其是伴CNS转移的患者，很多时候只能选择化疗。本次WCLC大会公布的研究数据不仅展现了高剂量伏美替尼联合治疗方案的颅内和全身疗效，也为三代TKI耐药后伴CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。
目前的研究结果为进一步探索提供了方向，相信未来随着更多联合方案研究的开展，EGFR突变NSCLC患者，尤其是伴CNS转移这一难治人群，有望从精准治疗中获得更长生存获益，助力实现“长期生存”的目标。
专家简介
陈丽昆 教授
中山大学肿瘤防治中心内科，教授，博士生导师
广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会主任委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会脑转移瘤学组副组长
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主任委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
广东省女子医师协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
中国药理学会肿瘤药理学专业委员会常委
广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
CSWOG肺癌专业委员会常委
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会常委
广东省转化医学学会肿瘤学分会常委
荣获2008赛克勒中国医师年度奖、2019广州实力中青年医生及2021
羊城好医生
参考文献：
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编辑：Yuna
审校：Ari
排版：Kenken
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来源：医脉通肿瘤科
