摘要：肝脏作为人体唯一能够完全自我再生的器官，即使在失去75%的组织后仍能恢复原状。然而，对于全球每年300万酒精相关肝病死亡患者而言，这一生命奇迹却无法实现。伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校与杜克大学的最新研究首次从分子层面揭示了长期饮酒如何彻底破坏肝脏的再生机制，即

信息来源：https://medicalxpress.com/news/2025-09-chronic-alcohol-halts-liver-cell.html

肝脏作为人体唯一能够完全自我再生的器官，即使在失去75%的组织后仍能恢复原状。然而，对于全球每年300万酒精相关肝病死亡患者而言，这一生命奇迹却无法实现。伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校与杜克大学的最新研究首次从分子层面揭示了长期饮酒如何彻底破坏肝脏的再生机制，即使患者已经戒酒，受损的肝细胞仍然被困在一种"进退两难"的病理状态中，既无法恢复正常功能，也无法完成再生过程。

被困在"中间地带"的肝细胞

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这项发表在《自然通讯》杂志上的研究通过分析约翰霍普金斯大学医院的健康肝脏样本与酒精相关肝炎、肝硬化患者的肝脏样本，发现了一个令人意外的现象。在酒精性肝病患者的肝脏中，受损细胞确实启动了再生程序，开始向胎儿样祖细胞状态逆转，但这一过程却在中途戛然而止。

研究共同负责人、伊利诺伊大学生物化学教授Auinash Kalsotra解释道："我们知道，即使患者已经停止饮酒，酒精相关肝炎和肝硬化患者的肝脏也会停止运作并停止再生，但我们不知道为什么。一旦患者在这些疾病中达到肝功能衰竭阶段，唯一真正挽救生命的治疗选择是移植。"

正常情况下，肝细胞的再生过程遵循一个精确的程序：成熟的功能性肝细胞重新编程其基因表达，逆转为具有增殖能力的胎儿样祖细胞，快速分裂增殖，然后重新分化为成熟的功能性肝细胞。这一完整循环通常在几周内完成，使肝脏能够从严重损伤中完全恢复。

然而在酒精性肝病患者中，这一过程在关键节点受阻。研究生Ullas Chembazhi和Sushant Bangru作为论文共同第一作者指出："它们既不是功能性成体细胞，也不是增殖祖细胞。由于它们不起作用，剩余的细胞会承受更大的压力。所以它们试图再生，最终都处于这种非生产性的准祖细胞状态，这就是导致肝功能衰竭的原因。"

RNA剪接错误：再生失败的分子根源

为了揭示细胞陷入这种中间状态的分子机制，研究团队深入分析了肝细胞的蛋白质合成过程。他们发现问题的根源在于RNA剪接过程的广泛错误。RNA剪接是基因表达过程中的关键步骤，负责将遗传信息的不同片段精确拼接在一起，形成蛋白质合成的模板。

通过深度RNA测序技术和计算分析，研究人员发现在酒精相关肝病患者的肝脏中，数千个基因的RNA都发生了错误剪接，这些错误直接影响了蛋白质的关键功能。Kalsotra强调："在比较样本时，我们看到RNA在与酒精相关的肝病中广泛错误地拼接了数千个基因，并且它影响了蛋白质的主要功能。"

这种剪接错误的后果极其严重。虽然细胞仍能产生相同数量的蛋白质，但这些蛋白质却无法到达细胞内的正确位置发挥作用。许多对肝脏再生至关重要的蛋白质，本应进入细胞核执行基因调控功能，却因为剪接错误而被困在细胞质中，无法履行职责。

研究团队进一步发现了这种剪接错误的直接原因：酒精受损的肝细胞严重缺乏一种名为ESRP2的关键蛋白质。ESRP2负责与RNA结合并指导正确的剪接过程，它的缺失直接导致了大规模的剪接错误。

炎症反应的恶性循环

人类酒精相关肝病的多组学分析。图片来源：自然通讯 （2025）。DOI：10.1038/s41467-025-63251-2

那么，为什么酒精性肝病患者的肝细胞会缺乏ESRP2蛋白？研究揭示了一个复杂的病理机制。当肝脏长期处理酒精时，会吸引大量支持细胞和免疫细胞聚集到受损区域。这些细胞释放的炎症因子和生长因子在试图修复损伤的同时，却意外地抑制了ESRP2的产生和活性。

这形成了一个恶性循环：酒精损伤引发炎症反应，炎症反应抑制ESRP2产生，ESRP2缺失导致RNA剪接错误，剪接错误阻止细胞完成再生过程，再生失败进一步加剧炎症反应。即使患者停止饮酒，这个循环仍然持续存在，使肝脏无法从损伤中恢复。

为了验证这一机制，研究人员进行了两个关键实验。首先，他们研究了缺乏ESRP2基因的实验小鼠，发现这些小鼠表现出与晚期酒精相关肝炎患者相似的肝损伤和再生失败症状。其次，他们用抑制促炎因子受体的分子处理培养的肝细胞，结果ESRP2水平恢复，剪接活动得到纠正。

治疗新希望：从机制到临床应用

这一发现为酒精性肝病的治疗开辟了全新路径。传统治疗主要依赖肝脏移植这一最后手段，但新研究揭示的分子机制为药物干预提供了明确靶点。

首先，错误剪接的RNA分子可以作为诊断标志物，帮助医生早期识别肝脏再生功能的受损程度，为个体化治疗提供依据。其次，针对炎症通路的治疗药物可能帮助恢复ESRP2的表达，从而纠正RNA剪接错误。

Kalsotra表示："我希望这些发现将成为未来临床研究的跳板。我们可以使用这些错误拼接的RNA作为诊断标志物或开发可以抑制炎症的治疗方法。如果我们能够纠正剪接缺陷，那么也许我们可以提高恢复率并恢复受损的肝脏。"

这种治疗策略的优势在于它针对疾病的根本机制，而非仅仅缓解症状。通过恢复正常的RNA剪接过程，可能让被困在中间状态的肝细胞重新获得完成再生循环的能力，从而实现真正的功能恢复。

全球健康影响与未来展望

酒精相关肝病作为全球肝脏相关死亡的主要原因，其治疗突破具有巨大的公共健康意义。目前全世界有数百万人受到酒精性肝病的困扰，而肝脏移植供体的严重短缺使得大多数患者只能等待死亡。

这项研究不仅为理解酒精如何损害肝脏提供了新视角，也为其他涉及器官再生失败的疾病研究提供了重要参考。RNA剪接调控机制在多种组织的再生过程中都发挥关键作用，这一发现可能对心脏病、神经退行性疾病等领域的研究产生启发。

随着对分子机制理解的不断深入，研究人员正在开发更精确的治疗方法。未来的治疗策略可能包括特异性RNA剪接调节剂、靶向炎症通路的新型药物，以及结合细胞治疗的综合方案。这些进展给全球酒精性肝病患者带来了重新获得健康肝脏功能的希望，而无需依赖稀缺的器官移植资源。

来源：人工智能学家