摘要：在ADC赛道日益内卷的今天，众多ADC企业纷纷寻找新的突破点。近年来，靶向肿瘤基质以改善药物递送结合标准护理疗法成为了一种有前途的治疗策略。LRRC15（leucine-rich repeat containing 15），一种参与细胞-细胞和细胞-基质相互作
转自：ACROBiosystems官方
在ADC赛道日益内卷的今天，众多ADC企业纷纷寻找新的突破点。近年来，靶向肿瘤基质以改善药物递送结合标准护理疗法成为了一种有前途的治疗策略。LRRC15（leucine-rich repeat containing 15），一种参与细胞-细胞和细胞-基质相互作用的I型跨膜蛋白，因其在间充质来源的肿瘤中的过表达而成为备受瞩目的抗癌靶点。
ESMO研究揭示预后价值
为肺癌治疗提供新视角
2024年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会发布的重磅研究揭示了肿瘤微环境中LRRC15蛋白表达模式对早期非小细胞肺癌（NSCLC）预后的决定性影响。该研究创新性地采用多重免疫组化技术结合AI图像分析，对82例手术切除标本进行空间组学解析，发现LRRC15在肿瘤间质区的表达强度与患者5年总生存率（OS）呈现显著正相关。
研究数据显示，LRRC15主要在间质区表达，肿瘤细胞内表达较低，间质区LRRC15高表达患者5年总生存率显著提高（HR=0.33，P
LRRC15：
肿瘤微环境调控因子及其治疗潜力
LRRC15（leucine-rich repeat containing 15）是一种I型跨膜蛋白，它参与细胞间的相互作用以及细胞与基质间的相互作用。其核心生物学功能受到TGF-β通路的精密调控，并在成纤维细胞活化过程中发挥着关键作用。LRRC15通过与整合素（Integrin）结合或调节Wnt/β-catenin信号通路，促进细胞迁移和基质重塑。
在正常组织中，LRRC15的表达相对有限，但在多种实体瘤中，LRRC15的表达水平显著升高，特别是在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中。这些CAFs可通过免疫调节、促进血管生成以及促进肿瘤微环境的代谢重编程等一系列机制，在增加肿瘤发生和治疗耐受性方面发挥着关键作用。此外，在间充质起源的肿瘤中，LRRC15也在肿瘤细胞上表达。这一系列特性使得 LRRC15 成为肿瘤治疗中一个颇具吸引力的靶点。
国内外药企竞相布局
加速研发进程
宜联与再鼎共推LRRC15靶点创新药
1月10日，再鼎医药宣布与苏州宜联生物医药有限公司（宜联生物）达成一项新的战略合作和全球许可协议，基于宜联生物的TMALIN®抗体偶联药物（ADC）平台开发一款针对实体瘤的新型LRRC15 ADC药物ZL-6201，该药已在临床前研究中展现出令人鼓舞的数据，并计划于2025年递交IND（新药临床研究申请），有望进度超越艾伯维，市场对其充满期待。此次合作有望填补国内LRRC15靶点ADC药物的空白，为难治性实体瘤提供全新的精准治疗方案。
艾伯维先驱探索
在再鼎医药之前，艾伯维最早在LRRC15这个赛道上破局，其开发了LRRC15-VC-MMAE的ADC药物ABBV-085，DAR值为2。艾伯维在2019年ASCO上公布了关于ABBV-085的一项I期研究的研究结果，78名患者接受单药剂量递增治疗（从0.3 至4.8mg/kg 每2 周给药一次），然后以3.6mg/kg进行剂量扩展。结果显示有4名患者表现出部分缓解（PR），27名肉瘤患者中的8名表现为疾病稳定。不过，ABBV-085在非肉瘤患者中的疗效有限，仅1名患者达到部分缓解。ABBV-085还具有良好的耐受性，与其他MMAE ADC相比具有良好的安全性。ABBV-085在接受3.6 mg/kg治疗的骨肉瘤和未分化多形性肉瘤患者中观察到初步的抗肿瘤活性，总体缓解率为20%。
目前Samrotamab vedotin已经消失在了艾伯维的管线之中。即便如此，艾伯维ABBV-085在临床上的初步结果，已证明了新靶点LRRC15作为实体瘤治疗的可行性，这也为后来者居上提供了极大的机会。
第一三共的LRRC15 ADC
第三一共公开了靶向LRRC15 ADC药物的专利WO2024158047，该ADC采用Synaffix的糖链定点偶联技术，毒素采用PBD，DAR值为2。抗体部分采用杂交瘤技术进行开发，最终产生H02L01、H02L01-V1和H02L01-V2三株抗体，H02L01-V1亲和力为59.9 nM。
在临床前研究中，该ADC表现出显著优势：体外实验中三株抗体的ADC药物IC50值相当（H02L01-V1-PBD略优）；体内实验显示其抗肿瘤活性均优于艾伯维开发的ABBV-085，且在相同剂量下也优于ABBV-085的PBD版本。H02L01-V1-PBD在十余种肿瘤模型中均展现出良好的抗肿瘤活性，结合其较高的体内药效活性，展现出显著的临床开发潜力。
多疗法开发
拓展LRRC15应用场景
除ADC药物外，LRRC15在双特异性T细胞衔接器（TCE）和放射性核素治疗领域同样展现出重要潜力。国内企业如齐鲁制药（通过子公司QLSF Biotherapeutics）和石药集团（NovaRock）正在开发靶向LRRC15的T细胞免疫疗法，但QLSF的候选药物QL315已从其研发管线中移除。在核药领域，Lantheus/Radiopharm开发的靶向LRRC15放射性药物LNTH-2403已获得FDA孤儿药资格认定，用于骨肉瘤治疗，目前处于临床前阶段。此外，Bonum Therapeutics还布局了两款LRRC15融合蛋白药物，进一步拓展了该靶点的治疗应用场景。这些进展共同表明，LRRC15正成为肿瘤多模态治疗策略中极具开发价值的关键靶点。
小结
综上所述，LRRC15正逐渐成为肿瘤治疗领域极具开发价值的关键靶点。为了助力相关研究，ACROBiosystems百普塞斯开发了一系列LRRC15系列产品，包括靶点蛋白、生物素LRRC15预偶联磁珠、过表达细胞株，这一系列产品可用于免疫、抗体筛选、细胞功能验证等多种应用场景。
靶点蛋白：
蛋白均一结构及高纯度（＞90%）经MALS验证；
生物素标记蛋白采用Avitag™单点酶标标记技术；
高生物活性：与抗体的结合活性经ELISA/SPR验证；
严格质控，批间一致性高，质量有保证。
过表达细胞株：
产品列表
验证数据
蛋白均一结构及高纯度（＞90%）经MALS验证
The purity of Biotinylated Human LRRC15, His,Avitag is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 80-95 kDa verified by SEC-MALS.
与抗体的结合活性经ELISA验证
Immobilized Samrotamab at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human LRRC15, His,Avitag with a linear range of 1-78 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human LRRC15, His Tag at 10 μg/mL (100 μL/well) on an Nickel Coated plate can bind Samrotamab with a linear range of 0.2-6 ng/mL (QC tested).
与抗体的结合活性经SPR验证
Samrotamab captured on Protein A Chip can bind Human LRRC15 Protein, His Tag with an affinity constant of 22.3 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
过表达细胞株表达活性经验证
HEK293/Human LRRC15 Stable Cell Line
Expression analysis of human LRRC15 on HEK293/Human LRRC15 Stable Cell Line by FACS.
Cell surface staining was performed on HEK293/Human LRRC15 Stable Cell Line or negative control cell using anti-human LRRC15 antibody followed by staining with FITC anti-mouse IgG antibody.
来源：新浪财经
