Protein & Cell | 弥漫性肺泡损伤（DAD）肺中单核细胞与巨噬细胞的细胞分化

摘要：弥漫性肺泡损伤（DAD）是急性肺损伤的一种典型病理表现，可由感染、药物或吸入性毒素等多种因素引发，具有较高的致死风险。其核心病理特征为大量炎性细胞浸润引发的过度炎症反应，因此深入解析其免疫细胞动态变化机制，对寻找关键治疗靶点、改善患者预后具有重要意义。在肺部免

弥漫性肺泡损伤（DAD）是急性肺损伤的一种典型病理表现，可由感染、药物或吸入性毒素等多种因素引发，具有较高的致死风险。其核心病理特征为大量炎性细胞浸润引发的过度炎症反应，因此深入解析其免疫细胞动态变化机制，对寻找关键治疗靶点、改善患者预后具有重要意义。在肺部免疫系统中，肺间质巨噬细胞（IM）扮演着关键角色。根据功能差异，IM可分为促炎亚群（IMpi）和抗炎亚群（IMai），共同调控炎症进程。虽然已知IM可由单核细胞（Mono）分化产生，但DAD微环境中IM的发育轨迹及其核心调控因子尚不明确。

近日，军事科学院军事医学研究院周冬生/杨慧盈团队在Protein & Cell上发表题为A cell differentiation landscape for monocyte and interstitial macrophage in the lung with diffuse alveolar damage的研究论文。该研究通过整合流式细胞术（FCM）、质谱流式（CyTOF）和单细胞转录组测序（scRNA-seq）等技术，结合谱系追踪实验，系统描绘了小鼠DAD肺部炎症环境中募集的促炎Mono（Monopi）向IMpi和IMai的分化路径。研究发现，部分Monopi在生长分化因子15（GDF15）的驱动下可转化为增殖表型（pMonopi），pMonopi作为关键前体细胞参与IMai的生成。

研究证实，蓖麻毒素诱导的DAD肺组织中单核吞噬细胞系统发生显著重构：Monopi和IMpi显著积累，而肺泡巨噬细胞（AM）和非炎症性Mono（Monoai）数量明显下降；尤为重要的是，首次鉴定出一个具有增殖特性的新型Mono亚群pMonopi，该亚群高表达细胞周期相关标志物MKI67和TOP2A，并在DAD肺组织中特异性扩增。其次，通过连体共生和过继转移等谱系追踪实验，研究明确了Mono是肺内累积IM的主要来源。实验数据显示，DAD肺组织中供体来源的IM嵌合率较对照组显著升高，Monopi亚群表现出比Monoai更强的肺组织迁移能力，而AM主要依赖局部自我更新且几乎不受外周循环影响。这些结果证实循环Mono，特别是Monopi亚群向肺组织的迁移是IM补充的主要途径。

在机制层面，发现募集的Monopi在肺内微环境中可转化为增殖状态的pMonopi。通过CyTOF的SPADE聚类分析和scRNA-seq的伪时序轨迹重建，揭示了pMonopi（特征性高表达Ki67、Ly6C和CCR2）通过“ Monopi-pMonopi-IMai”的分化路径参与IM亚群生成的动态过程。最后，研究鉴定出生长分化因子15（GDF15）是调控这一过程的关键分子。GDF15的主要细胞来源为肺泡Ⅱ型上皮细胞，其在DAD肺组织中的表达显著上调。GDF15基因敲除导致DAD肺内pMonopi比例显著降低，而外源性GDF15回补可有效恢复pMonopi数量。进一步的scRNA-seq比较分析发现，GDF15缺失会特异性阻断“Monopi-pMonopi-IMai”分化分支，促进“Monopi-IMai”路径。这些发现系统阐释了GDF15通过驱动pMonopi分化来促进单核巨噬细胞谱系重编程的分子机制。

总的来说，该研究揭示了DAD肺中单核吞噬细胞系统的动态重塑规律，为开发治疗急性肺损伤和其他炎症性疾病的新治疗策略提供了新的治疗靶点和理论依据。