摘要：磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) 在多种恶性肿瘤中异常激活，与肿瘤发生发展密切相关。Ⅰ型PI3K是一类由催化亚基p110和调节亚基p85组成的脂质激酶家族，通过磷酸化磷脂酰肌醇-4、5-二磷酸 (PIP2) 生成第二信使磷脂酰肌醇-3、4、5-三磷酸 (PIP3
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) 在多种恶性肿瘤中异常激活，与肿瘤发生发展密切相关。Ⅰ型PI3K是一类由催化亚基p110和调节亚基p85组成的脂质激酶家族，通过磷酸化磷脂酰肌醇-4、5-二磷酸 (PIP2) 生成第二信使磷脂酰肌醇-3、4、5-三磷酸 (PIP3)，从而招募并激活AKT等下游效应分子，促进肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭等过程。然而，PI3K是否具有不依赖于PIP3的关键功能以驱动肿瘤进展，此前尚未完全明确。
2025年3月24日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院的吕志民教授团队在Molecular Cell期刊上发表了题为PI3Kβ functions as a protein kinase to promote cellular protein O-GlcNAcylation and acetyl-CoA production for tumor growth的研究论文。该研究发现了PI3Kβ通过其非经典功能-蛋白激酶功能，调节肿瘤代谢及表观遗传修饰的新机制。
O-GlcNAc转移酶（OGT）是催化蛋白质丝氨酸/苏氨酸残基发生O-GlcNAc糖基化修饰的关键酶。研究团队发现，在胶质母细胞瘤的高葡萄糖微环境（Warburg效应）中，糖酵解关键酶己糖激酶1（HK1）通过其非经典的蛋白激酶活性磷酸化OGT的Y889位点，进而招募PI3Kβ的调节亚基p85α，驱动PI3Kβ与OGT的特异性结合。重要的是，PI3Kβ可作为蛋白激酶磷酸化OGT的T985位点，显著增强OGT催化活性，导致细胞内蛋白质O-GlcNAc糖基化水平整体升高。进一步研究发现，活化的OGT通过催化ATP柠檬酸裂解酶 (ACLY) T639和S667位点的O-GlcNAc修饰，提升ACLY活性及其产物乙酰辅酶A (Acetyl-CoA) 的合成，从而促进脂肪酸生成，并增强组蛋白H3乙酰化及基因转录。靶向抑制PI3Kβ介导的OGT磷酸化或ACLY的O-GlcNAc修饰，可显著抑制胶质瘤细胞的增殖、脂肪酸生成、组蛋白H3乙酰化及肿瘤生长。此外，PI3Kβ与OGT抑制剂的联合应用展现出协同抗肿瘤效应。本研究不仅揭示了PI3Kβ通过蛋白激酶活性调控O-GlcNAc糖基化、脂肪酸代谢及染色质修饰的非经典功能，更为深入理解PI3K在肿瘤进展中的作用提供了全新视角。
综上所述，该研究揭示了PI3K具有独立于经典PIP3信号的非经典功能，通过其蛋白激酶活性促进肿瘤细胞脂肪酸代谢和表观遗传修饰。这一发现不仅重构了对PI3K功能的传统认知，更揭示了其在调控肿瘤代谢及基因转录中的全新作用模式，为理解PI3K在肿瘤中的复杂角色提供了新的理论框架，并为开发靶向PI3K新功能的精准治疗策略奠定了重要基础。
肿瘤中的大量基因突变以及特有的微环境往往会导致代谢酶原有的功能改变，并赋予其新的非代谢酶功能。该研究是吕志民团队继发现代谢酶PKM2（Nature, 2011 ; Cell，2012; Molecular Cell, 2014）、PGK1（Molecular Cell，2016, 2017, 2019）、KHK-A（Nature Cell Biology, 2016; Science Advances, 2019, ）、PCK1（Nature, 2020）、CHKα（Molecular Cell，2021）、HK2（Cell Metabolism, 2022）和PFKL（Nature Metabolism, 2024）的蛋白激酶活性在肿瘤发生发展中发挥重要作用之后，再次发现PI3K和HK1具有蛋白激酶活性。这些成果对于全面系统认知肿瘤代谢具有开创性的理论意义。
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