摘要：在肝细胞癌中，巨噬细胞主要来源于外周单核细胞，多数通过增强干性、抑制免疫和促进血管生成等机制推动肿瘤进展。作为调控免疫和炎症反应的重要介质，细胞因子在决定这些单核细胞和巨噬细胞的炎症特征和功能中起着关键作用。然而，促炎性细胞因子在特定肿瘤微环境中的具体作用仍不

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在肝细胞癌中，巨噬细胞主要来源于外周单核细胞，多数通过增强干性、抑制免疫和促进血管生成等机制推动肿瘤进展。作为调控免疫和炎症反应的重要介质，细胞因子在决定这些单核细胞和巨噬细胞的炎症特征和功能中起着关键作用。然而，促炎性细胞因子在特定肿瘤微环境中的具体作用仍不清楚。

IL-1可以对细胞和器官炎症产生广泛影响。IL-1α在细胞坏死时释放，是无菌炎症早期反应的“警报因子”，还能定位于细胞膜或进入细胞核调控炎症基因。然而，IL-1α在肿瘤微环境中的功能和机制尚未明了。

来自中山大学的郑利民教授团队，在《癌症研究》杂志上发表了最新研究成果，发现了IL-1α促进肝细胞癌干性和转移的新机制。

研究发现，在肝细胞癌中，肿瘤周围单核细胞的糖酵解通过NF-κB信号上调肿瘤周围单核细胞的细胞内IL-1α，后者进入细胞核诱导产生IL-8，促进癌细胞干性和转移。与此同时，IL-1α结合线粒体抑制线粒体自噬，经ROS-HIF-1α通路促进碳酸酐酶XII（CA12）表达，推动肿瘤进展。

由于人类肝细胞肿瘤周围区域中单核细胞的糖酵解水平上调，研究人员进一步探究了这种代谢转换与IL-1α表达升高的条件。结果显示，肝癌细胞系上清液（TSN）可以诱导单核细胞发生糖酵解增强，并通过NF-κB通路上调IL-1α表达。糖酵解关键酶抑制剂可以有效减弱TSN诱导的IL-1α水平升高和核内转位。

而IL-1α水平升高后，主要滞留在单核细胞内，而不是被分泌或表达在细胞膜上，所以IL-1α的主要功能是调控单核细胞自身的表型和功能。临床和体外数据均显示，IL1A表达与IL-8水平显著正相关，提示IL-1α通过调控IL-8发挥促肿瘤和促转移作用。

IL-8水平与癌细胞间质标志物呈正相关，与上皮标志物呈负相关，通过其受体CXCR1/2促进癌细胞的干性特征、增殖、迁移及上皮-间质转化。

除此之外，研究人员还观察到，部分上调的IL-1α信号与线粒体共定位，与非肿瘤来源的单核细胞相比，肿瘤浸润的单核细胞线粒体中IL-1α水平更高，并表现出较低的线粒体自噬水平，敲低IL1A可以显著拮抗TSN对线粒体自噬的抑制作用，提示部分IL-1α积累可以通过结合线粒体来抑制肿瘤相关单核细胞的线粒体自噬。

线粒体自噬水平降低的情况下，细胞内线粒体活性氧（mROS）积累。通过mROS-HIF-1α信号通路，CA12水平上调，有助于肿瘤相关单核细胞适应酸性微环境，维持存活，从而支持其促肿瘤功能。

接下来，研究人员在肝癌小鼠模型中进一步验证了IL-1α的促肿瘤作用。靶向单核细胞中的IL-1α或IL-8，或使用CXCR2拮抗剂，都可以抑制小鼠肝癌的生长和转移。CXCR2拮抗剂与抗PD-1抗体联用可产生协同抗肿瘤效果。

总的来说，研究表明，肿瘤单核细胞中上调的IL-1α可以转位至细胞核或结合线粒体，分别诱导促转移细胞因子IL-8的产生或增强促生存酶CA12的表达。靶向单核细胞中IL-1α的积累，无论单独使用还是与免疫检查点抑制剂治疗联合，都能在小鼠体内抑制肿瘤进展，强调了IL-1α在调控肝细胞癌相关单核细胞/巨噬细胞促肿瘤功能中的作用。

参考文献：

Ruan YH, Ning WR, Huang AQ, et al. Intracellular Interleukin-1α in Peritumoral Monocytes Induces IL8 Production and Inhibits Mitophagy to Promote Stemness and Metastasis of Hepatocellular Carcinoma. Cancer Res. Published online August 26, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-3355

本文作者丨王雪宁

来源：奇点肿瘤探秘