Cell | 胡宏镇团队揭示肠道神经元机械力感知新机制

摘要：机械感受（Mechanosensation）是生物体感知和响应机械刺激（如压力、牵拉、剪切力等）的基本能力，在包括听觉、触觉、心血管调节和呼吸等多个生理过程中发挥着关键作用。肠道在消化过程中也会经历多种机械力（如蠕动、扩张），但人们长期未能明确肠神经系统如何感

机械感受（Mechanosensation）是生物体感知和响应机械刺激（如压力、牵拉、剪切力等）的基本能力，在包括听觉、触觉、心血管调节和呼吸等多个生理过程中发挥着关键作用。肠道在消化过程中也会经历多种机械力（如蠕动、扩张），但人们长期未能明确肠神经系统如何感知这些机械刺激并作出反应。

2025年3月24日，美国西奈山伊坎医学院胡宏镇团队联合哈佛大学医学院Ruaidhri Jackson团队在Cell上发表题为“Enteric neuronal Piezo1 maintains mechanical and immunological homeostasis by sensing force”的研究论文，揭示了肠道神经系统（Enteric Nervous System）通过机械力敏感蛋白Piezo1直接感知肠道内机械力，从而调控胃肠蠕动和免疫稳态。这一发现不仅揭示了消化系统机械感知的分子机制，还为炎症性肠病（IBD）和胃肠动力障碍等疾病的治疗提供了全新靶点。

胃肠道作为人体最复杂的机械环境之一，每天承受食物消化、蠕动收缩等多种机械力。尽管已知肠道神经系统能独立于中枢神经系统调控胃肠运动，但肠道内约5亿个神经元如何感知机械力并作出反应，一直是未解之谜。

研究团队通过整合单细胞RNA测序数据，发现机械力敏感离子通道Piezo1特异性表达于肠道胆碱能神经元中。进一步实验证实，Piezo1是胆碱能神经元感知压力的关键分子传感器：当肠神经元感受到机械刺激时，Piezo1被激活并触发神经元电活动，进而加速肠道蠕动。

"这一发现填补了肠道内在机械感知机制的空白，"论文通讯作者胡宏镇教授表示，"Piezo1就像肠道神经元的 ‘压力计’，实时监测机械力变化并协调消化过程。”

研究团队创新性地采用双基因门控策略，构建了仅在Piezo1阳性的胆碱能神经元中表达光敏蛋白或者抑制型DREADD受体（hM4Di）的小鼠模型。通过光遗传学或化学遗传操纵这些神经元，研究人员成功实现了对结肠运动的精准调控—红光刺激可使肠道蠕动频率显著增加，而化学遗传学抑制则导致运动减缓。更引人注目的是，通过植入式无线设备在自由活动小鼠中激活表达Piezo1的神经元，可加速结肠内容物排出。“这证明我们可以通过靶向这一神经群体直接干预胃肠动力”，论文第一作者谢自力博士指出。

此外，该研究还揭示了Piezo1在生理和病理状态下的重要作用。小鼠跑步机实验显示，运动可能通过增加腹腔压力激活Piezo1，从而加速胃肠蠕动，这一效应在Piezo1缺陷小鼠中完全消失。在结肠炎模型中，Piezo1介导的机械感知可以促进乙酰胆碱释放从而减轻肠道炎症，缺乏Piezo1的小鼠表现出更严重的结肠损伤和持续炎症。该研究为消化系统疾病提供了新的治疗思路。

"这项研究首次将机械感知、神经活动和免疫调节联系起来"，该论文合作研究者中科院上海药物所研究员封晶博士强调，"Piezo1可能是连接物理力和生物信号的关键枢纽。"

西奈山伊坎医学院谢自力博士和哈佛大学医学院博士生Lillian Rose为本论文的共同第一作者。西奈山伊坎医学院胡宏镇教授和哈佛大学医学院助理教授Ruaidhri Jackson为本论文的共同通讯作者。