摘要：甲状腺眼病（TED）是Graves病最常见的甲状腺外表现，属自身免疫性疾病。大多数患者症状轻微，20%~30%的患者可到中度至重度，3%~5%的患者会威胁视力。中重度活动性TED的一线治疗为糖皮质激素（GC）及联合方案，但仍有患者出现GC抵抗。3月14~16日

甲状腺眼病（TED）是Graves病最常见的甲状腺外表现，属自身免疫性疾病。大多数患者症状轻微，20%~30%的患者可到中度至重度，3%~5%的患者会威胁视力。中重度活动性TED的一线治疗为糖皮质激素（GC）及联合方案，但仍有患者出现GC抵抗。3月14~16日，在华东内分泌代谢病学术年会上，南昌大学第一附属医院内分泌代谢科徐积兄教授就TED与糖皮质激素抵抗这一话题，从疾病流行病学、指南推荐、抵抗机制到后线治疗策略等方面进行了分享，旨在助力TED患者的生活质量改善，优化TED的全程治疗策略，并降低公共卫生系统的负担！

一、概述：何为TED？

甲状腺眼病（Thyroid eye disease，TED），又称为Graves眼病（GO），或甲状腺相关眼病（TAO），是Graves病最常见的甲状腺外表现。女性估算发病率为2.67~3.3/10万人年（图1），男性为0.54~0.9/10万人年，虽然大多数患者症状轻微，但20%~30%的患者可达中度至重度，3%~5%的患者可威胁视力[1-3]。

图1. TED流行病学

二、指南推荐：TED的一线治疗方案

TED应积极管理其风险因素。2021版EUGOGO指南[4]建议根据严重程度（如轻度、中重度和威胁视力等）合理选择甲亢治疗方案。其中，中重度TED的一线治疗推荐糖皮质激素（glucocorticoid hormone，GC）联合霉酚酸钠（图2）。二者联用的疗效及安全性在MINGO研究[5]中得到了证明：164例活动性和中重度TED患者，随机接受单独甲泼尼龙治疗（GC组）或相同的甲泼尼龙方案联合霉酚酸钠（M+GC组），24周应答率结果显示M+GC联合方案优于单用GC。

图2. 中重度TED的一线治疗路径

虽然GC对TED患者炎症有一定的疗效，但是对于眼球突出、复视及斜视等效果不佳，且很多患者在治疗疗程结束后复发，仍存在临床挑战并亟待解决。

中重度TED一线治疗的一般推荐：

①转诊至专科诊所；

②戒烟；

③使用抗甲状腺药物治疗甲状腺功能障碍；

④治疗GD/TED时避免发生医源性甲状腺功能减退症。

三、卷土重来：TED糖皮质激素抵抗

GC虽然是TED的首选药物，但仍存在不反应、反应不佳、或停药后复发。

临床无反应的判断标准

1.疾病活动性评分未显著下降：经过至少12周标准GC治疗，临床活动评分（CAS）未显著下降，提示治疗无效。这一标准为判断GC抵抗提供了明确依据，有助于及时调整治疗方案。

2.症状和体征无改善：患者眼部疼痛、红肿、视力下降等症状和体征持续存在，无明显缓解。临床观察和检查结果均显示病情未得到有效控制，需考虑GC抵抗。

3.影像学检查无变化：眼眶MRI或CT等影像学检查显示眼眶软组织肿胀、眼肌肥大等无改善。影像学检查与临床相结合，有助于更全面地评估治疗效果。

临床部分反应的判断标准

1.CAS下降但未达到缓解标准；

2.症状部分缓解；

3.眼眶结构部分改善。

复发的定义

停药后症状如眼部红肿、疼痛等迅速复发，或者疾病活动性评分再次升高以及影像学检查异常复发（图3）。

图3. 复发的定义

四、探源溯流：TED糖皮质激素抵抗的可能机制

TED糖皮质激素抵抗的可能机制包括下面四个方面：

糖皮质激素受体（GR）异常

1.GR表达下调：下调使激素难发挥抗炎作用，是GC抵抗的重要机制；

2.GR功能异常：表现为磷酸化、乙酰化等翻译后修饰异常，导致激素信号传导受阻；

3.GRβ亚型表达增加：表达增加可拮抗GRα的活性，抑制激素作用，加重GC抵抗。

炎症因子网络失衡

1.IL-1β等促炎因子过度表达：抵消激素的抗炎作用，加剧GC抵抗；

2.IL-10等抗炎因子表达不足：使炎症持续存在，降低激素治疗效果；

3.炎症因子相互作用：恶性循环，加重炎症。

信号通路异常

1.NF-κB信号通路活化：可抵消激素的抗炎作用，导致GC抵抗；

2.MAPK信号通路活化：参与眼眶成纤维细胞的增殖和分化，加重组织重塑，降低激素治疗效果；

3.其他信号通路异常：如PI3K-AKT等多条信号通路异常共同导致GC抵抗。

其他可能因素

另外还可能涉及氧化应激、遗传因素和免疫细胞异常等原因（图4）。

图4. TED糖皮质激素抵抗的可能因素

五、因应对策：TED糖皮质激素抵抗的治疗策略

中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）推荐眼眶放射治疗、生物制剂、免疫抑制剂及再次糖皮质激素冲击治疗用于GC难治的中重度活动性TED的二线治疗（图5）[6]。

图5. TAO的治疗流程

生物制剂是治疗中重度活动性突眼的较新兴的二线治疗方法。下面介绍其中3种：

利妥昔单抗

利妥昔单抗是针对B细胞亚群的抗CD20单克隆抗体，虽然对中重度活动性突眼有积极疗效[7,8]，但对于眼球突出、复视、斜视，生活质量等方面的影响结果尚不一致[9]。

托珠单抗

一项多中心、随机、双盲研究显示，托珠单抗可显著降低中重度活动性突眼患者的CAS评分，改善EUGOGO综合眼科评分；持久性方面，对于眼球突出及复视反应未见显著改善；生活质量评分方面并未进行研究[10]。其他研究显示托珠单抗对中重度或难治性活动性突眼可改善突眼度、复视及生活质量评分，但多为病例报告或回顾性研究[11-13]。安全性方面，托珠单抗感染率相对较高。

替妥木单抗

II期OPT研究和III期OPTIC研究显示，替妥木单抗可降低短病程活动性TED患者眼球突出度及临床活动评分，改善患者生活质量，在改善复视方面也有较好的效果[14,15]；OPTIC-X扩展研究显示，对初始治疗无反应或复发患者仍可受益于二次替妥木单抗治疗[16]。

六、结语

以替妥木单抗为代表的生物制剂已经精彩掀开了二线治疗新的帷幕，期待多学科（内分泌科、眼科和影像科等）进一步整合力量和科学联动，随着新型药物的不断开发，进一步优化治疗策略，利用AI技术，最终实现个体化治疗！

参考文献

【1】.Bartalena L, Piantanida E, Gallo D, Lai A, Tanda ML. Epidemiology, Natural History, Risk Factors, and Prevention of Graves' Orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Nov 30;11:615993.

【2】.Laurberg P, Berman DC, Bülow Pedersen I, Andersen S, Carlé A. Incidence and clinical presentation of moderate to severe graves' orbitopathy in a Danish population before and after iodine fortification of salt. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jul;97(7):2325-2332.

【3】.Toro-Tobon D, Loor-Torres R, Duran M, Fan JW, Singh Ospina N, Wu Y, Brito JP. Artificial Intelligence in Thyroidology: A Narrative Review of the Current Applications, Associated Challenges, and Future Directions. Thyroid. 2023 Aug;33(8):903-917.

【4】.Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, Marinò M, Vaidya B, Wiersinga WM; EUGOGO ?. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67.

【5】.Kahaly GJ, Riedl M, K?nig J, Pitz S, Ponto K, Diana T, Kampmann E, Kolbe E, Eckstein A, Moeller LC, Führer D, Salvi M, Curro N, Campi I, Covelli D, Leo M, Marinò M, Menconi F, Marcocci C, Bartalena L, Perros P, Wiersinga WM; European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO). Mycophenolate plus methylprednisolone versus methylprednisolone alone in active, moderate-to-severe Graves' orbitopathy (MINGO): a randomised, observer-masked, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr;6(4):287-298.

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【7】.Salvi M, Vannucchi G, Currò N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, Simonetta S, Guastella C, Pignataro L, Avignone S, Beck-Peccoz P. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves' orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb;100(2):422-431.

【8】.Erdei A, Paragh G, Kovacs P, Karanyi Z, Berenyi E, Galuska L, Lenkey A, Szabados L, Gyory F, Ujhelyi B, Berta A, Boda J, Berta E, Bodor M, Gazdag A, Nagy EV. Rapid response to and long-term effectiveness of anti-CD20 antibody in conventional therapy resistant Graves' orbitopathy: A five-year follow-up study. Autoimmunity. 2014 Dec;47(8):548-55.

【9】.Wiersinga WM. Advances in treatment of active, moderate-to-severe Graves' ophthalmopathy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Feb;5(2):134-142.

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【15】.Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, Sile S, Thompson EHZ, Perdok R, Fleming JC, Fowler BT, Marcocci C, Marinò M, Antonelli A, Dailey R, Harris GJ, Eckstein A, Schiffman J, Tang R, Nelson C, Salvi M, Wester S, Sherman JW, Vescio T, Holt RJ, Smith TJ. Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. N Engl J Med. 2020 Jan 23;382(4):341-352.

【16】.Douglas RS, Kahaly GJ, Ugradar S, Elflein H, Ponto KA, Fowler BT, Dailey R, Harris GJ, Schiffman J, Tang R, Wester S, Jain AP, Marcocci C, Marinò M, Antonelli A, Eckstein A, Führer-Sakel D, Salvi M, Sile S, Francis-Sedlak M, Holt RJ, Smith TJ. Teprotumumab Efficacy, Safety, and Durability in Longer-Duration Thyroid Eye Disease and Re-treatment: OPTIC-X Study. Ophthalmology. 2022 Apr;129(4):438-449.

来源：国际糖尿病