摘要：木脂素（lignan）是一类低分子量的多酚化合物，通常是两个松柏醇分子通过自由基耦合反应产生的二聚化产物及其衍生物，是一类重要的中药活性成分，活性明确，临床价值广泛，例如抗肿瘤成分鬼臼毒素、芝麻素、五加前胡脂素，以及抗病毒成分落叶松脂素双糖苷等。

木脂素（lignan）是一类低分子量的多酚化合物，通常是两个松柏醇分子通过自由基耦合反应产生的二聚化产物及其衍生物，是一类重要的中药活性成分，活性明确，临床价值广泛，例如抗肿瘤成分鬼臼毒素、芝麻素、五加前胡脂素，以及抗病毒成分落叶松脂素双糖苷等。

然而，活性木脂素在药用植物中通常含量极低，结构复杂，具有多种光学异构体，例如落叶松脂素双糖苷的骨架母核有 3 个手性中心，在板蓝根中含量仅约为 40-70 μg/g，植物提取和化学合成难以实现可持续生产，无法满足市场需求。因此，解析落叶松脂素双糖苷在植物中的立体选择性合成途径，并在酿酒酵母细胞中重构，实现其异源合成，对于保障木脂素类活性成分供应和中药资源可持续利用具有重要意义。

近日，海军军医大学张磊教授、大连化物所周雍进研究员及海军军医大学第二附属医院陈万生教授团队的合作在 Nature Chemical Biology 发表开创性研究“De novo biosynthesis of plant lignans by synthetic yeast consortia”，他们通过构建酵母联合体，模拟植物细胞分工机制，成功实现了木脂素的从头合成。

研究团队从自然界获得灵感：正如植物不同细胞协同完成代谢任务，通过构建酵母互惠群落，发现了两株功能互补的工程化酵母 RB218met15Δ 与 RB57ade2Δ。

RB218met15Δ 和 RB57ade2Δ 菌株分别缺失了 MET15 和 ADE2 基因，导致它们无法合成特定的氨基酸和嘌呤核苷。为了维持生长，这两种菌株必须依靠对方提供所需的代谢物。RB218met15Δ 分泌了腺嘌呤供给另一菌株，而 RB57ade2Δ 菌株则提供甲硫氨酸以满足前者的需求。

前者被赋予“前体工厂”的使命，生产关键中间体阿魏酸；后者则化身“装配车间”，利用漆酶催化阿魏酸偶联，在导向蛋白的精准调控下，将反应导向目标产物松柏醇而非杂乱副产物。

图 | 强制互惠酵母共生体中木脂素葡萄糖苷从头合成的工程化生物合成设计

松脂醇和落叶松脂醇是多种活性木脂素的关键骨架，研究团队在酵母菌群落中从头合成松柏醇的基础上，探索了其合成的下游途径。

植物木脂素合成途径的第一步是与松柏醇进行苯氧基自由基偶联反应，生成第一个木脂素分子松脂醇，该反应由过氧化物酶（Pex）和漆酶（Lac）催化。研究者表达了两种 LAC 基因，最终，在菌株 RB69tr 中表达截短型 TsLAC3tr 后，成功从100 mg/L的阿魏酸中合成了 13.0 ±0.19 mg/L 的松脂醇。

Plr是一种依赖 NADPH 的酶，通过连续两步反应将松脂醇转化为落叶松脂醇，进而生成异落叶松脂醇。来自 I.indigotica 的酶 IiPLR1 是一种能够催化两步反应的酶，表达 IiPLR1 的菌株产生了最高的落叶松树脂醇产量。

此外，研究人员构建了一个用于抗病毒 LDG 从头合成的酵母联合体，在 156 h 时， LDG 和落叶松脂醇单葡萄糖苷的最高产量分别达到 17.8 和 63.1 μg/L。

图 | 强制互惠酵母群体中抗病毒木脂素 LDG 的从头合成

综上所述，本研究以复杂木脂素的从头合成为例，证明了酵母菌群落可以模拟植物多细胞生物进行代谢分工，缓解代谢混乱，可用于提高复杂天然产物的合成，甚至其他需要与酵母协同作用的复杂生物功能的实现。

参考链接：

1.Chen, R., Chen, X., Chen, Y. et al. De novo biosynthesis of plant lignans by synthetic yeast consortia. Nat Chem Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-025-01861-z

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来源：生辉SciPhi