摘要：原文献信息：Caballero-Flores G, Pickard JM, Núñez G. Microbiota-mediated colonization resistance: mechanisms and regulation. Nature Revi

原文献信息：Caballero-Flores G, Pickard JM, Núñez G. Microbiota-mediated colonization resistance: mechanisms and regulation. Nature Reviews Microbiology, 2023, 21(6): 347-360.

摘要：

肠道和许多上皮表面栖息着密集而多样的微生物群落。它们被称为微生物群，与宿主共同进化，对宿主的许多生理过程有益。这些共生微生物的一个主要功能是抵抗病原体的定植和本地病原菌的过度生长。正常微生物群落的菌群失调会增加病原体侵染和有害病原菌过度生长的风险。微生物群赋予的抵抗机制非常复杂，包括微生物之间的竞争性相互作用和诱导宿主免疫反应。反过来，病原体也进化出多种策略来颠覆微生物群赋予的定植抵抗力。了解微生物共生体限制病原体定植的机制，将有助于开发预防或治疗疾病的新疗法。

主要内容：

哺乳动物肠道内共生着大量微生物，这些微生物构成的微生物群与宿主共同进化，在宿主代谢、免疫等多个生理过程中发挥重要作用。微生物群的一个关键功能是抵御病原体定植和本土潜在有害菌的过度生长，这种现象被称为定植抗性。研究微生物群介导定植抗性的机制，对开发预防和治疗疾病的新方法具有重要意义。

定植抗性的直接机制：发生在细菌之间，宿主为竞争提供环境，主要包括空间竞争、营养竞争、产生原核抗菌肽、接触依赖性抑制和分泌抑制性代谢产物等方式。

空间竞争：物种的生态位由多种因素决定，相同生态位的物种难以长期共存。在肠道中，细菌通过竞争黏附位点、改变宿主环境等方式占据特定生态位，限制病原体定植 。

营养竞争：肠道微生物群相对稳定，被认为是达到平衡的顶极群落，多数营养物质被微生物利用，使病原体可获取的营养减少，从而限制其生长。例如，基因筛选发现肠道微生物对膳食氨基酸的消耗是抵抗柠檬酸杆菌定植的主要因素 。

原核抗菌肽：细菌产生的细菌素等抗菌肽对共生菌和病原体具有抑菌或杀菌活性，通常作用于与产生菌密切相关的物种，在肠道菌群竞争和定植抗性中发挥作用 。

接触依赖性抑制：如接触依赖性抑制 (CDI)系统和VI型分泌系统 (T6SS)，通过细胞间直接接触传递毒性蛋白，抑制或杀死附近细胞，在肠道细菌竞争中具有重要作用，但对病原体定植抗性的贡献尚不清楚 。

抑制性代谢产物：细菌产生的代谢副产物，如胆汁酸、短链脂肪酸等，可抑制其他肠道细菌的生长。例如，次级胆汁酸能抑制艰难梭菌的生长，短链脂肪酸可抑制多种病原菌在小鼠肠道内的定植 。

定植抗性的间接机制：主要通过诱导或维持宿主的一些生理反应来限制病原体的入侵和扩张，包括黏膜屏障、氧气限制、诱导宿主产生抗菌肽和蛋白质、细胞因子以及适应性免疫等方面。

黏膜屏障：黏液层作为物理屏障，可限制病原体与上皮细胞接触。微生物群可通过强化黏液屏障、释放黏液层中的化合物等方式影响病原体定植 。

氧气限制：共生菌可通过消耗氧气或促进肠道上皮细胞的有氧呼吸，降低肠道内的氧气浓度，限制需氧病原体的生长。同时，共生菌也可竞争厌氧呼吸底物，抑制依赖这些底物的病原体生长 。

抗菌肽和蛋白质：微生物群刺激宿主上皮细胞产生抗菌肽（如 RegIIIβ、RegIIIγ）和蛋白质（如 Lipocalin 2、calprotectin），这些物质可直接抑制病原体，还能调节肠道微生物群的组成和丰度，进而影响定植抗性 。

细胞因子：微生物群诱导产生的细胞因子（如 IL - 22、IL - 1β 等）可通过多种机制发挥对病原体的抵抗作用，但不同细胞因子对不同病原体的作用存在差异 。

适应性免疫：微生物群影响宿主免疫球蛋白的产生，如分泌型 IgA 和 IgG。IgA 可与肠道内的细菌结合，发挥排除病原体或促进有益菌共生的作用；IgG 则主要在全身感染中发挥保护作用。

病原体逃避定植抗性的策略：成功的病原体进化出多种策略来克服定植抗性，常利用毒力程序改变肠道环境以适应自身生长，或克服微生物群造成的营养限制 。

改变肠道环境：如柠檬酸杆菌利用 III 型分泌系统（T3SS）注入效应蛋白，改变宿主上皮细胞的代谢，增加氧气供应，从而促进自身生长；鼠伤寒沙门氏菌通过触发炎症反应，产生可利用的呼吸电子受体和代谢底物，促进自身在肠道内的定植 。

直接拮抗本土细菌：病原体可利用 T6SS 等机制直接杀死竞争细菌，为自身创造生存空间。如霍乱弧菌、鼠伤寒沙门氏菌等利用 T6SS 杀死相关细菌，增强自身定植能力 。

文中图表：

来源：微生物组