摘要：晚期前列腺癌（PCa）的治疗主要依赖于雄激素剥夺疗法（ADT），但患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。尽管近年来新型内分泌药物通过进一步抑制雄激素受体信号通路改善了CRPC的治疗效果，但耐药性仍不可避免，这凸显了对新治疗策略的迫切需求。
引言
晚期前列腺癌（PCa）的治疗主要依赖于雄激素剥夺疗法（ADT），但患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。尽管近年来新型内分泌药物通过进一步抑制雄激素受体信号通路改善了CRPC的治疗效果，但耐药性仍不可避免，这凸显了对新治疗策略的迫切需求。
治疗性癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式，通过激活宿主免疫系统发挥抗癌作用。过去几十年间，基于细胞、微生物、蛋白质、多肽或DNA的多种传统治疗性PCa疫苗被开发并应用于晚期PCa患者临床试验。除Sipuleucel-T疫苗使无症状或轻微症状的转移性CRPC（mCRPC）患者中位总生存期（OS）延长四个月外，其余尝试均未能显著提高生存率。
新冠疫情期间mRNA疫苗的快速研发和高保护效力引发了全球关注。与传统疫苗相比，mRNA疫苗具有生产效率高、成本低、安全性好、免疫原性强、适应性与精准度高等独特优势，这些特性使其成为晚期PCa治疗领域极具前景的新方向。四川大学华西医院艾建中教授团队发表了一篇标题为“mRNA vaccines for prostate cancer: A novel promising immunotherapy”的研究，主要总结PCa传统治疗局限性与mRNA疫苗的独特优势。医脉通特编译如下，以飨读者。
传统治疗性疫苗
传统治疗性疫苗可分为细胞疫苗、微生物疫苗、蛋白疫苗、多肽疫苗以及核酸（DNA和RNA）疫苗（图1）。过去数十年来，已有超过170项临床试验评估了PCa治疗性疫苗的疗效，其中5种进入III期研究阶段（表1）。尽管这些疫苗已被证实具有激活免疫系统的能力，但对患者生存结局的改善作用普遍有限。截至目前，仅有Sipuleucel-T在III期试验中显示出显著生存获益，并因此获得FDA批准用于治疗无症状或轻度症状的mCRPC患者。
图1. 治疗性癌症疫苗的分类
（图片源自参考文献1）
表1. 传统性治疗疫苗相关的III期临床试验
（图片源自参考文献1）
mRNA疫苗的原理与优势
与其他传统疫苗相比，mRNA疫苗的研发进程曾相对缓慢。然而，新冠疫情的爆发极大推动了mRNA疫苗的研究进展——2023年，Katalin Karikó和Drew Weissman两位学者，因在mRNA疫苗领域的突破性贡献荣获诺贝尔生理学或医学奖。该篇文章中系统阐述了mRNA疫苗的作用原理、发展历程、独特优势及其在PCa治疗中的应用现状。
一、作用原理
mRNA疫苗通过体外合成mRNA分子并将其包裹于纳米颗粒中。当编码肿瘤抗原的mRNA被注入体内后，会被抗原呈递细胞（APCs）摄取。随后APCs利用自身合成系统表达抗原，并通过主要组织相容性复合体（MHC）将抗原呈递至细胞表面，从而激活免疫应答，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤（图2）。
图2. mRNA疫苗的作用机制（通过Figdraw绘制）。编码PCa抗原的mRNA序列被包裹在脂质纳米颗粒中，以保护其稳定性并促进细胞摄取。注射后，纳米颗粒将mRNA递送至抗原呈递细胞内。在细胞内，mRNA被翻译成抗原蛋白，随后通过MHC分子呈现在细胞表面。T细胞识别这些抗原后被激活，进而攻击并杀伤表达这些抗原的PCa细胞。与此同时，辅助性T细胞也被激活，支持并增强CD8+T细胞的抗肿瘤反应。B细胞在辅助性T细胞的协助下识别抗原并产生特异性抗体，进一步标记和中和癌细胞。
二、发展历程
基础理论奠基期（1960s-1970s）：
1961年：科学界首次确认mRNA在DNA与蛋白质合成间的中介作用。这一发现作为分子生物学领域的重大突破，揭示了遗传信息传递的关键环节，为后续mRNA研究和应用奠定了理论基础；
1970s末：体外转录技术的突破使科研人员能够在实验室条件下模拟细胞内的mRNA合成过程，这为mRNA的基础研究和潜在应用开辟了新途径。
技术验证阶段（1990s）：
1990年：Wolff团队将含有氯霉素乙酰转移酶、荧光素酶和β-半乳糖苷酶基因的mRNA注入小鼠体内，首次实现外源mRNA的蛋白表达，这为mRNA疫苗研发提供了理论依据和实验方法。
核心技术突破期（2000-2005）：
21世纪初：以假尿苷修饰为代表的化学修饰技术显著优化了mRNA的稳定性和免疫原性，推动mRNA技术进入快速发展阶段；
2005年前后：脂质纳米颗粒（LNP）技术开始应用于mRNA递送。这一创新技术有效解决了mRNA在体内易被核酸酶降解的问题，同时显著提升了其细胞内递送效率，为mRNA疫苗的临床应用提供了关键技术支撑。
临床转化阶段（2005至今）：
PCa等领域：多种治疗性mRNA肿瘤疫苗已进入临床试验阶段；
黑色素瘤领域：美国食品药品监督管理局（FDA）授予在研mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗组合疗法突破性疗法认定。
三、独特优势
与传统治疗性疫苗相比，mRNA疫苗在多个方面展现出显著优势（表2）。
表2. 传统治疗性疫苗和mRNA疫苗的优势及局限性
mRNA疫苗核心优势：
安全优势：不含有活病原体或灭活病原体，完全避免了感染风险；同时不会进入细胞核，从根本上规避了基因组整合带来的长期安全隐患；
个性化潜力：mRNA疫苗能根据个体化免疫需求进行定制化设计；
应急优势：mRNA疫苗对新发病原体及其变异株具有快速响应能力。
这些特性使得mRNA疫苗在现代疫苗研发与应用领域极具发展前景。
四、mRNA疫苗在PCa治疗中的应用现状
mRNA 疫苗在PCa治疗中的应用目前仍处于初步探索阶段，仅有少数临床试验公布了结果（表3）。
表3. mRNA疫苗在PCa治疗中的临床试验
综上所述，用于治疗PCa的mRNA疫苗目前仍处于早期研发阶段。然而，mRNA疫苗在抗击COVID-19中取得的成功，重新激发了其作为癌症疫苗的应用潜力。预计未来几年治疗性mRNA疫苗的研发进程将会加快。
mRNA疫苗的未来发展策略
过去数十年来，在PCa治疗性疫苗研发领域，仅有Sipuleucel-T经临床验证可显著延长无症状或轻微症状的mCRPC患者OS，该疫苗也是目前唯一获得FDA批准用于晚期PCa的治疗性癌症疫苗。需要特别说明的是，Sipuleucel-T作为未纯化的细胞免疫制剂，其临床获益可能并非仅依赖于抗原特异性T细胞应答的激活。研究数据显示，与靶向前列腺酸性磷酸酶（PAP）的其他PCa疫苗相比，Sipuleucel-T并未显著提升靶抗原特异性免疫水平，提示其作用机制可能涉及其他维持T细胞效应功能的关键因素。这些既往失败案例积累的研发经验，对当前mRNA疫苗等新型治疗疫苗的开发具有重要借鉴意义。尽管mRNA疫苗在技术层面具有显著优势，但其核心作用机制与传统疫苗相同，均旨在激活靶抗原特异性T细胞免疫应答。有鉴于此，未来mRNA疫苗的优化研发需重点考虑以下策略：精准筛选肿瘤新抗原、明确免疫应答亚型特征、探索与其他疗法的联合治疗方案，以期实现更理想的抗肿瘤效果。
参考文献
1.Yaxiong Tang,et al.mRNA vaccines for prostate cancer: A novel promising immunotherapy.Biochim Biophys Acta Rev Cancer . 2025;1880(3):189333.
编辑：Lya
审校：Lya
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科
