随着FDA批准的ADC药物越来越多，受到鼓舞的开发商们明显地加大了对ADC管线资产的投资力度。ADC正在重新定义靶向癌症治疗的前景。ADC的发展，在抗体、有效载荷和接头的开发设计方面都实现了迭代更新。自从2000年首款ADC药物Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 获得FDA批准以来，已经有14项ADC药物在全球不同的监管区域上市。在2024年见证了两项ADC获批之后，2025年将迎来ADC药物更快速的发展契机和新一波的开发浪潮。▍当下ADC开发格局根据ADC Beacon（专注于ADC领域的专业信息和资源平台）的统计，目前全球管线中至少有3100款偶联类药物，其中包括1850种传统意义的抗体药物偶联物（ADC）。在这1850款ADC中，有450款是靶向放射性药物 (TRP, Targeted Radiopharmaceutical)；207款ADC中偶联了新型的有效载荷，例如寡核苷酸、降解剂、双重载荷等；192款为双特异性ADC；63款为抗体片段药物偶联物。在传统ADC项目中，有1163项为活跃项目，其中不到35%为临床项目，几乎有一半项目在试验阶段已停止开发（图1）。2024年终止的ADC项目中，最常见的问题来自于受试者招募，其次是商业和战略考量，这一现象凸显了ADC领域的激烈竞争现状。令人叹息的是，有一些项目尽管首获了不错的安全性和有效性数据，但仍然半途而废，没有能够进入下一阶段的研究。摘要：随着FDA批准的ADC药物越来越多，受到鼓舞的开发商们明显地加大了对ADC管线资产的投资力度。ADC正在重新定义靶向癌症治疗的前景。ADC的发展，在抗体、有效载荷和接头的开发设计方面都实现了迭代更新。自从2000年首款ADC药物Mylotarg (gemtuz
图1. ADC项目进展情况分析图。（图片来源：ADC Beacon）
▍ADC发展势头2024年的全球ADC市场规模在108亿美元左右，预计在2032年将达到343亿美元的水平，复合年增长率为15.6%。全球ADC市场的增长动力主要来自于ADC技术的迭代更新，促使ADC药物在安全性和有效性方面得到不断的改进。在2014年到2024年之间，有357项ADC项目进入临床开发阶段。2024年见证了83项新的ADC临床项目，创造了ADC项目的发展纪录（图2）。图2. 临床ADC项目数量逐年变化趋势。（图片来源：ADC Beacon）
ADC的发展势头不仅体现在每年新增的临床项目上，在监管批准方面也是硕果不断。靶向TROP2的ADC Sacituzumab Tirumotecan（Sac-TMT）和Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在2024年分别获得了中国和日本的批准。2025年甫一开始，阿斯利康和第一三共的Datroway就获得了FDA的批准，为今年的ADC开发与监管审批打响了头炮。▍ADC项目开发关键趋势靶点趋势2025年ADC的开发，不出意外地仍将针对以下重要靶点（图3）：HER-2：乳腺癌和胃癌的重要靶点，已有多个成功的ADC药物，如Enhertu。HER-2 靶向治疗在这些适应症中的显著疗效，使其继续在研发管线中占据重要位置。TROP-2：TROP-2 在多种癌症中的高表达，如三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等，推动了ADC靶向药物的开发。TROP-2 靶向ADC药物 Trodelvy 已获得了成功。
B7-H3：作为免疫抑制性配体，B7-H3在多种实体瘤中表达，具有免疫调节和肿瘤靶向双重潜力，因此成为了近年来热门的ADC靶点。开发针对B7-H3的ADC不仅可以杀伤肿瘤细胞，还可能增强肿瘤免疫微环境的反应。
CLDN18.2：这种蛋白在胃癌和胰腺癌中高度表达，特别在亚洲国家的胃癌患者中具有广泛应用前景。其组织特异性表达使得 CLDN18.2 成为开发ADC药物的理想靶点。
2024年新进入临床研究的ADC中也出现了新型靶点。2024年的新项目中，HER-3成为最热门靶点，这反映出HER家族受关注程度提高。HER-3与其他HER蛋白不同，缺乏酪氨酸激酶活性，但通过与其他HER家族成员形成异二聚体，在癌症细胞的增殖、存活和抗药性中起重要作用。HER-3 在多种癌症中表达较高，特别是在一些HER-2 阴性肿瘤中，成为新的靶向治疗方向。近年来，HER-3 在抗药性癌症中的角色得到了更深入的研究，ADC开发者逐渐意识到靶向HER-3可以填补一些未被满足的临床需求，2024年，HER-3 ADC项目的快速增长恰好反映了这一趋势。
图3. ADC主要靶点分布图。（图片来源：ADC Beacon）
2024年，有数款双载荷ADC进入临床阶段，其中有两种双载荷ADC是靶向cMET和EGFR的组合，并且还有另外7种靶向组合的靶点对也被公布与众。cMET和EGFR这两个靶点都是重要的抗癌靶标，在多种实体瘤中表达，并且它们的异常激活与肿瘤的侵袭性、转移性以及对传统治疗的耐药性密切相关。双载荷ADC代表了ADC药物开发的未来方向之一，双载荷ADC（Dual Payload ADC）是指携带两种不同的细胞毒性药物的抗体药物偶联物。双载荷ADC对靶点选择要求更高，必须确保靶点在肿瘤组织中的特异性，以避免在健康细胞中过多表达而引起非特异性毒性。像HER-2、TROP-2、cMET、EGFR 等明星靶点因其在癌细胞中的高表达和重要性，成为双载荷ADC研发中的主要候选靶点。双载荷ADC携带两种不同的细胞毒性药物，每种药物具有独特的杀伤机制。这可以帮助克服肿瘤细胞的异质性，并通过不同的作用机制对抗肿瘤。肿瘤的异质性是癌症治疗中的一大挑战。不同的肿瘤细胞可能表达不同的靶点或依赖不同的信号通路。某些双载荷ADC通过同时靶向多个靶点，因此能够更有效地对抗肿瘤的异质性，防止某些细胞因逃避单一靶点而存活。载荷与新机制在ADC载荷中，以MMAE为代表的微管抑制剂仍然是主力之一，占据了传统ADC项目的将近四分之一。但在近年的新ADC项目中，拓扑异构酶I抑制剂逐渐成为新ADC的重要载荷类型（图4）。由于拓扑异构酶在DNA代谢过程中发挥重要作用，尤其是在快速分裂的细胞中，抑制这些酶的活性可以干扰癌细胞的DNA复制和细胞分裂，因此它们是多个抗癌药物的靶点。常用的拓扑异构酶抑制剂通过干扰拓扑异构酶的切割和连接功能，导致DNA断裂无法修复，从而引发细胞凋亡。除此之外，拓扑异构酶相对于微管抑制剂来说，其疗效窗口也更为广阔。2024年进入临床研究的最新ADC项目中，以拓扑异构酶I抑制剂作为载荷的项目数量高达30项。与此同时，新型载荷也不断涌现。DualityBio和艾伯维在开发战队自免疫疾病的ADC项目中，都使用了糖皮质激素受体调节剂类型的载荷。这是一类能够调节糖皮质激素受体（GR）的活性和功能的分子。糖皮质激素受体是体内糖皮质激素（如皮质醇）作用的关键受体，涉及多种生理功能，包括免疫反应调节、代谢、炎症反应等。Servier的靶向CD74的ADC候选药S227928则使用了MCL-1抑制剂（MCL-1属于BCL-2家族的抗凋亡蛋白，主要通过抑制细胞凋亡来促进癌细胞的存活，尤其在多种癌症，如急性髓性白血病、淋巴瘤和乳腺癌中发挥重要作用）作为载荷，使得临床阶段的ADC载荷类型得到了扩充。图4. 2024年首次进入临床阶段的ADC的载荷类型分布图。（图片来源：ADC Beacon）
▍新型ADC模态2024年，有12款双特异性ADC进入临床阶段，而一年前这一数字仅为4款（图5）。目前FDA尚未批准双特异性ADC药物，在该领域存在“先入关中者王之”的激烈竞争，焦点主要集中在特异性结合、抗原异质性，以及耐药性的优化。图5. 新型ADC项目分布图。（图片来源：ADC Beacon）
2024年的抗体-药物偶联物中，DAC (Degrader-Antibody Conjugate，蛋白降解剂-抗体偶联物) 的比例明显增加（图5）。这种药物平台结合了抗体和降解剂（通常是蛋白质降解剂，如PROTACs）技术。其工作原理是利用抗体的靶向性将降解剂直接送到癌细胞或目标细胞，随后DAC 采用偶联降解剂来触发细胞内蛋白质降解机制，标记目标蛋白质以供蛋白酶体分解。该过程最终导致目标蛋白质的降解，为治疗干预提供精准、有针对性的方法。这种方法不仅可以靶向传统的蛋白质，也可以靶向传统药物无法干预的“不可药物化”目标。通过选择性地降解肿瘤细胞中的某些关键蛋白，DAC有可能克服传统抗体治疗的一些限制，如药物耐受性等。目前有7款DAC项目透露了其载荷结构，其中处于开发最前沿的是Orum Therapeutics的ORM-5029，其载荷SMol006是一种强效降解剂，对 GSPT1（G1 to S phase transition 1，是一种与蛋白质合成相关的蛋白，属于翻译终止因子之一，在肿瘤发生和发展中发挥作用，因为其调控的蛋白质合成过程与癌细胞的增殖密切相关） 具有高选择性。AOC (Antibody-Oligonucleotide Conjugate，抗体寡核苷酸偶联物) 也是ADC家族中的重要新成员，针对肿瘤学与非肿瘤学相关适应症进行开发，包括肌肉萎缩症、心血管疾病和免疫疾病。▍ADC未来发展趋势ADC领域目前在不断进步之中，随着新的监管审批，以及适应症的扩展，新型ADC正在源源不断地充实着这个领域的管线。2024年以及2025年的数款ADC获批，证明了这个领域存在巨大的开发空间和潜力，以及开发商对ADC的开发热情与信心。展望2025年，新一代ADC资产将在双载体、双特异性抗体结合，偶联位点特异性方面加大研究力度，以图提升ADC药物的安全性和有效性表现。新型ADC将在肿瘤学、自免疫疾病、感染疾病以及其它的非肿瘤学领域中发挥更重要的作用。同时，ADC与其它疗法组成的联合疗法，也将克服肿瘤抗药性，并在毒性管理上寻求更精准的平衡。随着ADC设计和生产工艺的不断进步，药物/抗体比率（DAR）也将得到越来越精准的控制，药物稳定性和大规模生产方面也期待突破性的进步。—精彩回顾—
来源：新浪医药